Της Μαριτίνας Λάππα,
Στο DNA που βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων μας, υπάρχουν περίπου 45.000 γονίδια, από τα οποία μόνο τα μισά κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αναμφίβολα, δεν είναι όλα ίδια. Αντιθέτως, διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους ως προς την αλληλουχία και τον αριθμό των νουκλεοτιδίων, την τοποθεσία τους στα χρωμοσώματα και, φυσικά, ως προς το προϊόν που προκύπτει από τη μεταγραφή ή τη μετάφρασή τους —εάν το γονίδιο κωδικοποιεί πρωτεΐνη. Ανάμεσα σε αυτά, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το μεγαλύτερο γονίδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος: το γονίδιο της δυστροφίνης (DMD).
Το γονίδιο DMD αποτελείται από 2,4 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων και περιέχει 79 εξόνια, δηλαδή 79 περιοχές που μεταφράζονται σε αμινοξέα. Μεταξύ των εξονίων παρεμβάλλονται τα τμήματα που δεν αντιστοιχούν σε αμινοξέα και ονομάζονται ιντρόνια. Αυτά καταλαμβάνουν το μεγαλύτερο ποσοστό της έκτασης του εν λόγω γονιδίου. Η διαδοχή αυτή εξονίων και ιντρονίων είναι, φυσικά, εμφανής και στο προϊόν της μεταγραφής του γονιδίου, δηλαδή στο mRNA. Για τη μετάφραση του mRNA στην πρωτεΐνη, απαιτείται η απομάκρυνση των ιντρονίων από το mRNA μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται μάτισμα του mRNA. Η διαδικασία αυτή είναι ιδιαίτερα πολύπλοκη για το mRNA του γονιδίου DMD, εξαιτίας του μεγάλου αριθμού και του μεγάλου μήκους των ιντρονίων. Η μεταγραφή του, επίσης, καθίσταται χρονοβόρα και μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 16 ολόκληρες ώρες.
Δυστροφίνη
Το γονίδιο DMD, εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα, στη θέση Xp21.2 — p21.1, και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται δυστροφίνη. Πρόκειται για ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο, που αποτελείται από 3.685 αμινοξέα διατεταγμένα σε μία πεπτιδική αλυσίδα και έχει μοριακό βάρος ίσο με 420 kDa.
Η δυστροφίνη διαδραματίζει καίριο ρόλο στην κίνηση των σκελετικών μυών και του καρδιακού μυ. Πιο συγκεκριμένα, αποτελεί συστατικό ενός συμπλέγματος πρωτεϊνών, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη στήριξη και την προστασία των μυών καθώς αυτοί συστέλλονται και χαλαρώνουν, ενισχύοντας την ελαστικότητα των μυϊκών ινών. Ουσιαστικά, η δυστροφίνη βρίσκεται στην κυτταροπλασματική όψη της πλασματικής μεμβράνης και λειτουργεί ως σύνδεσμος με το εξωκυτταρικό περιβάλλον, γεγονός που επιτυγχάνεται μέσα από τέσσερις χαρακτηριστικές περιοχές του μορίου της. Η παρουσία της δυστροφίνης και η αλληλεπίδρασή της με άλλες πρωτεΐνες εξασφαλίζουν σταθερότητα της πλασματικής μεμβράνης, ενώ σχετίζονται και με την ανταλλαγή χημικών σημάτων μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου χώρου. Χωρίς δυστροφίνη, ο κυτταροσκελετός των μυϊκών κυττάρων καθίσταται εύθραυστος, γεγονός που οδηγεί στην προοδευτική καταστροφή του μυϊκού ιστού και στη σοβαρή μυϊκή αδυναμία.
Μικρές ποσότητες δυστροφίνης βρίσκονται και σε ορισμένα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου. Εκεί, η δυστροφίνη είναι σημαντική για τη φυσιολογική λειτουργία των νευρικών συνάψεων.
Το εξαιρετικά μεγάλο μήκος του γονιδίου της δυστροφίνης αυξάνει τις πιθανότητες λάθους κατά τη διαδικασία της αντιγραφής του DNA. Το γεγονός αυτό καθιστά το γονίδιο επιρρεπές σε μεταλλάξεις, με αποτέλεσμα την παραγωγή παραλλαγμένης δυστροφίνης ή τη μη παραγωγή δυστροφίνης. Η συναρμολόγηση των εξονίων, επίσης, μπορεί να πραγματοποιηθεί λανθασμένα και να οδηγήσει στη σύνθεση ελαττωματικού προϊόντος. Όλα τα παραπάνω οδηγούν σε μη φυσιολογικούς φαινοτύπους, δηλαδή στην πρόκληση γενετικών ασθενειών. Καθώς η δυστροφίνη είναι πρωτεΐνη που δρα κατά βάση στο μυοσκελετικό σύστημα, οι γενετικές ασθένειες που προκαλούνται από το γονίδιο DMD χαρακτηρίζονται πρωτίστως από σοβαρές επιπλοκές του μυοσκελετικού συστήματος. Δύο από τους πιο χαρακτηριστικούς μη φυσιολογικούς φαινοτύπους είναι η μυϊκή δυστροφία Duchenne και η μυϊκή δυστροφία Becker.
Μυϊκή Δυστροφία Duchenne
Η μυϊκή δυστροφία Duchenne, είναι μία σοβαρή νόσος, που κληρονομείται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας. Γι’ αυτό και εμφανίζεται πιο συχνά στα αγόρια, μιας και απαιτείται μόνο ένα αλληλόμορφο για την εκδήλωση της ασθένειας, αφού το φυλετικό ζεύγος χρωμοσωμάτων των αρσενικών ατόμων περιλαμβάνει ένα Χ και ένα Υ χρωμόσωμα. Είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων του γονιδίου DMD, οι οποίες εμποδίζουν την παραγωγή της δυστροφίνης. Κατά συνέπεια, τα μυϊκά κύτταρα δεν διαθέτουν αυτή την απαραίτητη πρωτεΐνη και έτσι είναι εύθραυστα και εξαιρετικά ευαίσθητα σε βλάβες, γεγονός που οδηγεί στην προοδευτική καταστροφή και απώλεια του μυϊκού ιστού και, τελικά, στον πρόωρο θάνατο.
Ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne παρουσιάζουν ήδη από μικρή ηλικία σημαντική δυσκολία στις κινητικές τους δεξιότητες, όπως για παράδειγμα αδυναμία βάδισης και ανικανότητα ορθοστασίας, εξαιτίας της έντονης αποδυνάμωσης των μυών. Κατά την εφηβεία, συνήθως εμφανίζεται μυοκαρδιοπάθεια και, αργότερα, σοβαρά αναπνευστικά προβλήματα, καθώς όλο και περισσότεροι μύες πλήττονται από την ασθένεια.
Η διάγνωση της ασθένειας καθίσταται εφικτή μέσω γενετικών εξετάσεων, ενώ χαρακτηριστικός διαγνωστικός δείκτης αποτελεί το υψηλό επίπεδο κρεατίνης στο αίμα, το οποίο μπορεί να εντοπιστεί με βιοχημικές εξετάσεις. Είναι δυνατή, επίσης, η διενέργεια βιοψίας και ανάλυσης δείγματος μυϊκού ιστού. Η ασθένεια δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί πλήρως, καθώς δεν υπάρχει θεραπεία. Ωστόσο, προτείνονται μέθοδοι που στοχεύουν στη μείωση των σοβαρών επιπτώσεων των συμπτωμάτων, όσο ζει ο ασθενής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται φυσικοθεραπεία για την ενδυνάμωση των μυών, καθώς και υποβοηθούμενος αερισμός για άτομα με αναπνευστική αδυναμία. Επιπλέον, προτείνεται η τοποθέτηση βηματοδότη, σε περιπτώσεις προβλημάτων στον καρδιακό μυ. Από φαρμακευτικής άποψης, χρησιμοποιούνται κορτικοειδή, τα οποία συμβάλλουν στη διατήρηση των κινητικών ικανοτήτων. Παράλληλα, διεξάγονται ερευνητικές προσπάθειες για την ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας στο μέλλον.
Μυϊκή Δυστροφία Becker
Πρόκειται επίσης για μια γενετική ασθένεια, που κληρονομείται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας, καθώς οφείλεται σε διαφορετικές μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου. Η μυϊκή δυστροφία Becker έχει ηπιότερη πορεία σε σχέση με τη μυϊκή δυστροφία Duchenne και εξελίσσεται πιο αργά, καθώς παράγεται μεν δυστροφίνη, η οποία όμως είναι διαφορετική σε σχέση με τη φυσιολογική.
Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως λίγο αργότερα στον ασθενή σε σχέση με τη μυϊκή δυστροφία Duchenne. Οι ασθενείς παρουσιάζουν κινητικές δυσκολίες οι οποίες εντοπίζονται κυρίως στο κάτω μέρος του σώματος—στη λεκάνη και στα πόδια. Χαρακτηριστικό των ασθενών με δυστροφία Becker είναι η αύξηση του λίπους στους γαστροκνήμιους μύες, ως αντίδραση του οργανισμού στην απώλεια μυϊκής μάζας. Σοβαρότερες επιπλοκές περιλαμβάνουν πνευμονική ανεπάρκεια και καρδιαγγειακά προβλήματα.
Η διάγνωση πραγματοποιείται με αντίστοιχες μεθόδους όπως και στην Duchenne. Θεραπεία δεν υπάρχει και για αυτή τη μορφή της ασθένειας. Ωστόσο, συνίσταται φυσικοθεραπεία, τοποθέτηση βηματοδότη σε περίπτωση καρδιαγγειακής επιπλοκής και φαρμακευτική αγωγή με κορτικοειδή για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου.
Και για τις δύο μορφές μυϊκής δυστροφίας, υπεύθυνο είναι το μεταλλαγμένο γονίδιο της δυστροφίνης. Στην περίπτωση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne, οι μεταλλαγές οδηγούν σε αλλαγή του πλαισίου ανάγνωσης του mRNA —δηλαδή της διαδοχής των τριπλετών νουκλεοτιδίων που μεταφράζονται σε αμινοξέα— με αποτέλεσμα τον πρόωρο τερματισμό της μετάφρασης και, τελικά, την πλήρη απουσία της δυστροφίνης. Αντίθετα, στη μυϊκή δυστροφία Becker διατηρείται το πλαίσιο ανάγνωσης και οι μεταλλάξεις που έχουν συμβεί στο γονίδιο οδηγούν στη σύνθεση ελαττωματικής δυστροφίνης. Γι’ αυτό και η νόσος εξελίσσεται πιο αργά.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- DMD gene dystrophin, National Center for Biotechnology Information. (2018), διαθέσιμο εδώ
- Dystrophin, its interactions with other proteins, and implications for muscular dystrophy, Science Direct, διαθέσιμο εδώ
- DMD gene – dystrophin, MedLinePlus 25, διαθέσιμο εδώ
