Ζώντας με Κληρονομικό Αγγειοοίδημα: Από τη διάγνωση στη θεραπεία

Της Δέσποινας Γιουρέλη, 

Φανταστείτε να ξυπνούσατε μια μέρα και να βλέπετε το πρόσωπό σας πρησμένο χωρίς προφανή λόγο ή να βιώνετε έναν ισχυρό κοιλιακό πόνο, τόσο έντονο, που να σας οδηγούσε στα επείγοντα, χωρίς οι εξετάσεις να δείχνουν κάτι σαφές. Για έναν άνθρωπο που ζει με Κληρονομικό Αγγειοοίδημα (Κ.Α.Ο.), τέτοιες εμπειρίες μπορεί να φαντάζουν οικείες.

Το Κ.Α.Ο. είναι μια σπάνια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια αγγειοοιδήματος (πρηξίματος), τα οποία εμφανίζονται χωρίς εξανθήματα ή κνησμό. Αυτά τα επεισόδια μπορεί να προσβάλουν το δέρμα ή τους βλεννογόνους ιστούς της ανώτερης αναπνευστικής και γαστρεντερικής οδού. Αν και το πρήξιμο είναι παροδικό και υποχωρεί σε 2 έως 5 ημέρες χωρίς θεραπεία, η προσβολή του λάρυγγα μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα ασφυξία.

Υπολογίζεται ότι περίπου 1:50.000 ανθρώπους πάσχει από τη νόσο. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται εξίσου και δεν υπάρχουν γνωστές διαφορές στον επιπολασμό μεταξύ των εθνοτικών ομάδων.

Το Κ.Α.Ο. είναι μια κληρονομική νόσος που μεταβιβάζεται από γενιά σε γενιά με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Αυτό σημαίνει πως αν ένας γονιός πάσχει από τη νόσο, η πιθανότητα να την έχει κληρονομήσει στο παιδί του είναι 50%. Ωστόσο, το 25% των περιπτώσεων Κ.Α.Ο. οφείλονται σε νέες (σποραδικές) μεταλλάξεις.

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η νόσος σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο SERPING 1, το οποίο είναι υπεύθυνο για την παραγωγή μιας ουσίας του αίματος, που ονομάζεται «αναστολέας της C1 εστεράσης» (C1INH). Το ένζυμο αυτό, φυσιολογικά, ρυθμίζει σημαντικά βιοχημικά μονοπάτια της φλεγμονής και της πήξης. Όταν ο C1INH είναι ανεπαρκής ή δυσλειτουργικός, ενεργοποιούνται αλυσιδωτές αντιδράσεις που καταλήγουν στην υπερπαραγωγή μιας άλλης ουσίας, της «βραδυκινίνης». Η βραδυκινίνη αυξάνει τη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων, επιτρέποντας τη διαρροή υγρού στους ιστούς – αυτό είναι το πρήξιμο που παρατηρούμε στα επεισόδια του Κ.Α.Ο.

Υπάρχουν δύο βασικοί τύποι Κ.Α.Ο. :

Τύπος Ι: αφορά περίπου το 85% των ασθενών και χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα του C1INH στο αίμα.

Τύπος ΙΙ: αφορά το υπόλοιπο 15% και χαρακτηρίζεται από φυσιολογικά επίπεδα, αλλά μειωμένη λειτουργικότητα του ενζύμου.

Υπάρχει και ένας τρίτος τύπος, γνωστός ως Κ.Α.Ο με φυσιολογικό C1INH (παλαιότερα Τύπος ΙΙΙ). Αν και λιγότερο κατανοητός, σχετίζεται με μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια και εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του είναι η ευαισθησία στα οιστρογόνα, γεγονός που εξηγεί την επιδείνωση των συμπτωμάτων σε φάσεις ορμονικών διακυμάνσεων (π.χ. εμμηνορρυσία, εγκυμοσύνη).

Πότε να υποπτευθούμε το Κ.Α.Ο.;

Η υποψία για Κ.Α.Ο. πρέπει να τίθεται σε ασθενείς που εμφανίζουν:

• Επαναλαμβανόμενα επεισόδια αγγειοοιδήματος χωρίς κνίδωση
• Ανθεκτικότητα σε συμβατικές θεραπείες (αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, επινεφρίνη)
• Οικογενειακό ιστορικό παρόμοιων επεισοδίων (αν και μπορεί να λείπει)
• Επεισόδια κοιλιακού άλγους με συνοδά συμπτώματα από το γαστρεντερικό, χωρίς σαφή οργανική αιτία
• Οίδημα λάρυγγα χωρίς εμφανές αλλεργικό ερέθισμα

Διάγνωση

Η διάγνωση βασίζεται σε ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις που περιλαμβάνουν:

• Επίπεδα C4
• Επίπεδα και λειτουργικότητα του C1-INH

Η διάγνωση του Κ.Α.Ο.-C1INH απαιτεί χαμηλή τιμή C4 και μειωμένη πρωτεΐνη ή λειτουργία C1INH.

Αν και δεν είναι απαραίτητος ο γενετικός έλεγχος για τη διάγνωση του Κ.Α.Ο.-C1INH, μπορεί να αποδειχθεί εξαιρετικά χρήσιμος, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις παιδιών με γονείς ασθενείς, για να επιβεβαιωθεί ή να αποκλειστεί η παρουσία της μετάλλαξης. Επιπλέον, βοηθά στην καλύτερη κατανόηση σπάνιων ή άτυπων περιπτώσεων.

Συμπτώματα

H ηλικία κατά την οποία ξεκινούν τα επεισόδια είναι μεταβλητή. Τα συμπτώματα μπορεί να ξεκινήσουν αρκετά νωρίς, από την ηλικία των 1 – 2 ετών. Για την πλειοψηφία των ασθενών, η νόσος εμφανίζεται για πρώτη φορά στην παιδική ή εφηβική ηλικία και τα επεισόδια συνοδεύουν τους πάσχοντες σε όλη τη ζωή τους. Η συχνότητα των προσβολών συνήθως αυξάνεται μετά την εφηβεία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η διάγνωση τίθεται τελικά στη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία της ζωής και μπορεί να καθυστερήσει περαιτέρω, εάν δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό.

Η συχνότητα των κρίσεων διαφέρει σημαντικά από άτομο σε άτομο – κάποιοι εμφανίζουν μία ή δύο κρίσεις ετησίως, ενώ άλλοι μπορεί να υποφέρουν κάθε εβδομάδα. Ακόμη και στον ίδιο ασθενή, η ένταση και το είδος των κρίσεων μπορεί να αλλάζουν με τον χρόνο.

Τα επεισόδια του Κ.Α.Ο συνήθως ξεκινούν ξαφνικά αλλά μερικές φορές υπάρχουν κάποια προειδοποιητικά σημάδια, που ονομάζονται «πρόδρομα συμπτώματα» και εμφανίζονται συνήθως εντός 24 ωρών πριν το επεισόδιο. Κόπωση, μυαλγίες, ναυτία ή μια περίεργη αίσθηση «πίεσης» στο σώμα, ακόμη και ένας αθώος ερυθηματώδης δερματικός αποχρωματισμός, μπορούν να λειτουργήσουν σαν προειδοποιητικά καμπανάκια.

Υπάρχουν τρεις βασικές μορφές κρίσεων:

1. Υποδόριες προσβολές (δέρμα) — Πρήξιμο στα χέρια, τα πόδια, το πρόσωπο ή τα γεννητικά όργανα. Είναι συχνά, προσωρινά παραμορφωτικά και επώδυνα, χωρίς όμως κίνδυνο για τη ζωή. Σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσουν προσωρινή αναπηρία.
2. Κοιλιακές προσβολές (γαστρεντερικό) — Σοβαρός πόνος, ναυτία, έμετος ή διάρροια. Επεισόδια που συχνά προσομοιάζουν με γαστρεντερίτιδα ή «οξεία κοιλία», οδηγώντας σε λανθασμένες νοσηλείες ή χειρουργικές επεμβάσεις περίπου στο 1/3 των ασθενών με αδιάγνωστο Κ.Α.Ο.
3. Κρίσεις με οίδημα λάρυγγα (ανώτερος αεραγωγός) — Η πιο επικίνδυνη μορφή. Εμφανίζεται στους μισούς περίπου ασθενείς στη διάρκεια της ζωής τους είτε μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με οίδημα των χειλιών, της γλώσσας, των ούλων ή της μαλακής υπερώας. Το πρήξιμο στον λάρυγγα μπορεί να προκαλέσει ασφυξία μέσα σε λίγες ώρες. Είναι μια κατάσταση που απαιτεί άμεση αναγνώριση και θεραπεία. Μεγάλη προσοχή και έγκαιρη παρέμβαση χρειάζεται στα παιδιά.

Όλα τα παραπάνω μπορεί να οδηγήσουν σε επικίνδυνες κρίσεις. Έχει αποδειχθεί ότι ορισμένες καταστάσεις, οι αποκαλούμενοι εκλυτικοί παράγοντες, ενδέχεται να πυροδοτήσουν κρίσεις αγγειοοιδήματος.

Θεραπεία

Η θεραπευτική προσέγγιση οργανώνεται γύρω από τρεις βασικούς άξονες:

1. Αντιμετώπιση κρίσεων (επείγουσα θεραπεία): Η οξεία κρίση του Κ.Α.Ο απαιτεί άμεση και εξειδικευμένη παρέμβαση. Σε αντίθεση με το αλλεργικό αγγειοοίδημα, το Κ.Α.Ο δεν ανταποκρίνεται σε αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή ή αδρεναλίνη, γεγονός που συχνά προκαλεί καθυστέρηση στη σωστή αντιμετώπιση.

Φαρμακευτική αγωγή πρώτης γραμμής:

• Συμπυκνωμένος αναστολέας C1 (ενδοφλέβια χορήγηση): Υποκαθιστά τον ελλείπων αναστολέα και έχει άμεση δράση. Πρόκειται για προϊόν ανθρώπινου πλάσματος.
• Ικατιμπάνη (υποδόρια χορήγηση): Συνθετικός ανταγωνιστής του υποδοχέα βραδυκινίνης τύπου 2, με πλεονέκτημα την εύκολη χορήγηση από τον ίδιο τον ασθενή.

Δυστυχώς, τα παραπάνω φάρμακα δεν είναι ευρέως διαθέσιμα σε όλα τα ελληνικά νοσοκομεία ή κέντρα Πρωτοβάθμιας Φροντίδας. Ωστόσο, σε μεγάλα εξειδικευμένα ιατρικά κέντρα η πρόσβαση βελτιώνεται σταδιακά.

2. Μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία: Η μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία στοχεύει στη μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των κρίσεων. Ενδείκνυται σε ασθενείς με συχνά επεισόδια (≥1 κρίση/μήνα), βαρύ κλινικό φαινότυπο (π.χ. συχνά οιδήματα λάρυγγα), επηρεασμένη ποιότητα ζωής εξαιτίας της νόσου, περιορισμένη πρόσβαση σε άμεση θεραπεία των κρίσεων.

Η επιλογή του φαρμάκου εξατομικεύεται, ανάλογα με την ηλικία, την κλινική πορεία, τις συνυπάρχουσες καταστάσεις και τις προτιμήσεις του ασθενούς.

Κύριες θεραπευτικές επιλογές

• Συμπυκνωμένος παράγοντας C1INH (ενδοφλέβια ή υποδόρια, 1-2 φορές/εβδομάδα): Αποτελεσματικός και ασφαλής, κατάλληλος για ενήλικες, εφήβους, εγκύους και παιδιά.
• Λαναδελουμάμπη (υποδόρια, κάθε 2-4 εβδομάδες): Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, που μειώνει την παραγωγή βραδυκινίνης. Έχει μακρά διάρκεια δράσης και είναι καλά ανεκτό σε εφήβους και ενήλικες.
• Ανδρογόνα (π.χ. Δαναζόλη): Αυξάνουν την παραγωγή C1INH. Περιορίζεται η χρήση τους λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (ηπατοτοξικότητα, αρρενοποίηση).
• Αντιϊνωδολυτικά (π.χ. Τρανεξαμικό οξύ): Προτιμώνται όταν αντενδείκνυνται τα ανδρογόνα, αν και είναι λιγότερο αποτελεσματικά.
• NTLA-2002: Πρωτοποριακή γονιδιακή θεραπεία με χρήση της τεχνολογίας CRISPR/Cas9, που στοχεύει στην απενεργοποίηση του γονιδίου της καλλικρεΐνης Β1. Απαιτούνται μελέτες για τη μακροχρόνια ασφάλεια.

3. Βραχυπρόθεσμη προφυλακτική αγωγή: Η βραχυπρόθεσμη προφυλακτική θεραπεία αφορά την προληπτική χορήγηση φαρμάκων πριν από καταστάσεις υψηλού κινδύνου πρόκλησης κρίσης. Ο στόχος είναι η αποφυγή σοβαρού επεισοδίου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό επιπλοκών μετά από συγκεκριμένες παρεμβάσεις.

Η ιδανική επιλογή είναι η χορήγηση συμπυκνωμένου C1INH λίγες ώρες πριν την επέμβαση ή το ταξίδι. Σε ασθενείς, που ήδη λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία, μπορεί να αυξηθεί προσωρινά η δόση των φαρμάκων. Αναγκαία είναι και η σωστή ενημέρωση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, η ύπαρξη σχεδίου δράσης σε περίπτωση κρίσης και η πρόσβαση σε φάρμακα πρώτης γραμμής.

Το Κληρονομικό Αγγειοοίδημα είναι μια σπάνια αλλά διαχειρίσιμη νόσος, αρκεί να γίνεται έγκαιρη διάγνωση και να υπάρχει πρόσβαση στις κατάλληλες θεραπείες. Οι σύγχρονες θεραπευτικές επιλογές προσφέρουν ουσιαστική βελτίωση της ποιότητας ζωής και τη δυνατότητα πλήρους ελέγχου των κρίσεων. Η εξατομίκευση της αγωγής, η στενή παρακολούθηση και η σωστή εκπαίδευση των ασθενών και των επαγγελματιών υγείας αποτελούν τα θεμέλια για την αποτελεσματική διαχείριση της νόσου. Με την πρόοδο της ιατρικής επιστήμης και την ανάπτυξη καινοτόμων προσεγγίσεων, όπως η γονιδιακή θεραπεία, το μέλλον των ασθενών με Κ.Α.Ο φαίνεται ακόμα πιο ελπιδοφόρο.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Hereditary angioedema (due to C1 inhibitor deficiency): Pathogenesis and diagnosis, UpToDate, διαθέσιμο εδώ
• Hereditary angioedema (due to C1 inhibitor deficiency): Epidemiology, clinical manifestations, exacerbating factors, and prognosis, UpToDate, διαθέσιμο εδώ
• Hereditary angioedema (due to C1 inhibitor deficiency): General care and long-term prophylaxis, UpToDate, διαθέσιμο εδώ
• Hereditary angioedema (due to C1 inhibitor deficiency): Acute treatment of angioedema attacks, UpToDate, διαθέσιμο εδώ
• Hereditary angioedema: Short-term prophylaxis before procedures or stressful events to prevent angioedema episodes, UpToDate, διαθέσιμο εδώ
• Οδηγός για Ασθενείς με κληρονομικό Αγγειοοίδημα, Ελληνική Εταιρεία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, διαθέσιμο εδώ

• J.CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema, The New England Journal of Medicine, διαθέσιμο εδώ