Της Μαρίας Δήμα,
Η ανοσοθεραπεία αποτελεί μία από τις πιο ραγδαία εξελισσόμενες και ελπιδοφόρες στρατηγικές στη μάχη κατά του καρκίνου. Βασίζεται στην ενίσχυση ή τροποποίηση του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος, ώστε να αναγνωρίζει και να καταστρέφει πιο αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα. Τα τελευταία χρόνια, η πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών του ανοσοποιητικού και των όγκων έχει οδηγήσει σε καινοτόμες προσεγγίσεις, οι οποίες μεταμορφώνουν το τοπίο της ογκολογίας.
Μία από τις πιο επιτυχημένες κατηγορίες ανοσοθεραπείας είναι οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors). Οι αναστολείς αυτοί, όπως τα αντισώματα κατά των PD-1, PD-L1 και CTLA-4, στοχεύουν σε μόρια-«φρένα» που φυσιολογικά εμποδίζουν την υπερβολική ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Σε κανονικές συνθήκες, όταν ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (APC) παρουσιάζει ένα αντιγόνο σε ένα Τ-κύτταρο, απαιτείται όχι μόνο η αναγνώριση του αντιγόνου μέσω του TCR (T-cell receptor), αλλά και η ύπαρξη ενός δεύτερου σήματος, το οποίο ονομάζεται συνδιεγερτικό (π.χ. μέσω του υποδοχέα CD28 στα Τ-κύτταρα). Αντίθετα, όταν υπάρχουν ανασταλτικά σήματα (όπως η δέσμευση του PD-1 με το PD-L1 ή του CTLA-4 με τους συνδέτες CD80/CD86), η ενεργοποίηση του Τ-κυττάρου εμποδίζεται, αποτρέποντας έτσι την καταστροφή φυσιολογικών κυττάρων και την εμφάνιση αυτοανοσίας.
Τα καρκινικά κύτταρα, εκμεταλλεύονται αυτούς τους μηχανισμούς, εκφράζοντας υψηλά επίπεδα των ανασταλτικών μορίων (όπως PD-L1), ώστε να αποφύγουν την αναγνώρισή τους από το ανοσοποιητικό σύστημα. Σε αυτό το σημείο επεμβαίνουν οι συγκεκριμένοι αναστολείς, ώστε να επαναφέρουν τη φυσιολογική ανοσολογική απόκριση ενάντια στα καρκινικά κύτταρα. Φάρμακα όπως το nivolumab, pembrolizumab και atezolizumab έχουν ήδη εγκριθεί για διάφορους τύπους καρκίνου, όπως το μελάνωμα, ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης.
Μία ακόμη προσέγγιση, είναι η ανοσοθεραπεία με CAR-T κύτταρα. Σε αυτή τη μέθοδο, τα Τ-κύτταρα του ίδιου του ασθενούς συλλέγονται μέσω του αίματος και τροποποιούνται γενετικά στο εργαστήριο ώστε να εκφράζουν έναν ειδικά σχεδιασμένο υποδοχέα, ικανό να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Οι νεότερες μορφές CAR-T εστιάζουν σε τεχνολογικές βελτιώσεις, όπως οι CAR-T δεύτερης και τρίτης γενιάς που περιλαμβάνουν επιπλέον συνδιεγερτικές περιοχές για ενίσχυση της δράσης τους, τα allogeneic CAR-T κύτταρα, δηλαδή κύτταρα από υγιείς δότες έτοιμα προς χρήση, καθώς και τα CAR-NK κύτταρα, μία εναλλακτική με λιγότερο κίνδυνο για σοβαρές παρενέργειες, όπως το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Η τεχνολογία των Τ-λεμφοκυττάρων με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-T) έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών, όπως στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, καθώς και σε ορισμένους τύπους λεμφωμάτων. Ωστόσο, παρά την επιτυχία τους σε αιματολογικούς καρκίνους, η εφαρμογή τους σε συμπαγείς όγκους παραμένει πρόκληση, λόγω του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου και της μειωμένης διείσδυσης των Τ-κυττάρων στους ιστούς.
Εξίσου, πολλά υποσχόμενη είναι η στρατηγική των θεραπευτικών εμβολίων κατά του καρκίνου. Στόχος τους είναι να «εκπαιδεύσουν» το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να επιτίθεται σε ειδικά αντιγόνα που εκφράζονται μόνο από τα καρκινικά κύτταρα. Οι τελευταίες εξελίξεις αφορούν εξατομικευμένα mRNA εμβόλια, τα οποία βασίζονται στο γενετικό προφίλ του όγκου κάθε ασθενούς και προγραμματίζουν το ανοσοποιητικό να παράγει ισχυρή κυτταρική απόκριση έναντι του συγκεκριμένου καρκίνου. Οι πρώτες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος, μελάνωμα και παχέος εντέρου έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ενώ η εμπειρία που αποκτήθηκε από την ανάπτυξη των mRNA εμβολίων για την COVID-19 έχει επιταχύνει την έρευνα στον συγκεκριμένο τομέα.
Μια ακόμη καινοτομία είναι η χρήση διεισδυτικών και διπλής στόχευσης αντισωμάτων (bispecific antibodies). Αυτά τα αντισώματα είναι σχεδιασμένα ώστε να αναγνωρίζουν ταυτόχρονα δύο μόρια: το ένα στο καρκινικό κύτταρο και το άλλο σε ανοσοκύτταρα (συνήθως Τ-κύτταρα), φέρνοντάς τα σε στενή επαφή και ενισχύοντας την κυτταροτοξική δράση έναντι του όγκου. Ένα παράδειγμα τέτοιας θεραπείας είναι το blinatumomab, το οποίο έχει ήδη χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε κάποιους τύπους λεμφωμάτων, ενώ βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες για την εφαρμογή του σε συμπαγείς όγκους.
Μια από τις παλαιότερες αλλά και συνεχώς εξελισσόμενες μορφές ανοσοθεραπείας είναι η χρήση κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη-2 (IL-2) και η ιντερφερόνη άλφα (IFN-α), οι οποίες ενισχύουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και NK κυττάρων, ενδυναμώνοντας έτσι την ανοσολογική απόκριση κατά των καρκινικών κυττάρων. Παρόλο που οι πρώτες εφαρμογές αυτών των θεραπειών συνδέονταν με σημαντικές παρενέργειες, οι νεότερες στρατηγικές επικεντρώνονται σε τροποποιημένες μορφές κυτοκινών ή συνδυασμούς τους με άλλα ανοσοθεραπευτικά σχήματα, ώστε να μεγιστοποιηθεί η αντικαρκινική τους δράση με ταυτόχρονη μείωση της τοξικότητας. Ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση τους σε συνδυασμό με αναστολείς σημείων ελέγχου ή CAR-T κύτταρα για ενισχυμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα.
Εξαιρετικό ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης η θεραπεία με ογκολυτικούς ιούς, οι οποίοι τροποποιούνται γενετικά, και έχουν την ικανότητα να προσβάλλουν και να καταστρέψουν επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα, προκαλώντας παράλληλα ανοσολογική απάντηση κατά του όγκου. Ένας από τους πλέον μελετημένους ιούς είναι ο τροποποιημένος ερπητοϊός talimogene laherparepvec (T-VEC), ο οποίος έχει εγκριθεί για τη θεραπεία προχωρημένου μελανώματος. Οι ιοί αυτοί όχι μόνο προκαλούν λύση των καρκινικών κυττάρων, αλλά παράγουν και ανοσοδιεγερτικά μόρια, δημιουργώντας ένα ισχυρό τοπικό ανοσολογικό σήμα που μπορεί να κινητοποιήσει το σύστημα σε ολόκληρο το σώμα. Νέες έρευνες εστιάζουν στη συνδυαστική χρήση ογκολυτικών ιών με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, ενισχύοντας τις πιθανότητες πλήρους ύφεσης.
Παράλληλα, τα μονοκλωνικά αντισώματα συνεχίζουν να αποτελούν θεμέλιο λίθο της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, είτε στοχεύοντας συγκεκριμένα αντιγόνα στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, είτε φέροντας ειδικές κυτταροτοξικές ουσίες (antibody-drug conjugates).Τα μονοκλωνικά αντισώματα προσφέρουν υψηλή εξειδίκευση και έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε ποικίλους καρκίνους, όπως το trastuzumab στον HER2-θετικό καρκίνο του μαστού και το rituximab σε λεμφώματα.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και η διερεύνηση του ρόλου του εντερικού μικροβιώματος στην ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία. Σύμφωνα με πρόσφατες έρευνες, η σύσταση του μικροβιώματος μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των αναστολέων PD-1/PD-L1, με ορισμένα βακτήρια να ενισχύουν και άλλα να μειώνουν την ανοσιακή απάντηση. Κλινικές μελέτες δοκιμάζουν πλέον τη χορήγηση προβιοτικών ή μεταμόσχευσης κοπράνων (FMT- Fecal Microbiota Transplant) για την ενίσχυση της ανοσιακής απάντησης και τη μείωση των παρενεργειών.
Ένα από τα πιο σύγχρονα πεδία έρευνας, αποτελεί και η χρήση νανοσωματιδίων για τη στοχευμένη μεταφορά ανοσοδιεγερτικών ουσιών. Τα νανοσωματίδια επιτρέπουν την απελευθέρωση φαρμάκων απευθείας στο μικροπεριβάλλον του όγκου, περιορίζοντας τις παρενέργειες και αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα. Τα νανοσωματίδια, μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν επιλεκτικά από το pH ή τα ένζυμα του όγκου, προσφέροντας υψηλή εξειδίκευση και δράση μόνο στο περιβάλλον του όγκου, με ελάχιστη επίδραση στους υγιείς ιστούς.
Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου βρίσκεται σε συνεχή εξέλιξη και αποτελεί βασικό πυλώνα της σύγχρονης ογκολογίας. Οι νεότερες προσεγγίσεις, είτε μέσω γενετικής τροποποίησης, είτε μέσω συνδυαστικών στρατηγικών ή της αξιοποίησης του μικροβιώματος, υπόσχονται όχι μόνο καλύτερα αποτελέσματα αλλά και πιο στοχευμένες, εξατομικευμένες θεραπείες. Παρά τις προκλήσεις που εξακολουθούν να υφίστανται, είναι αδιαμφισβήτητο ότι το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί ένας από τους κυριότερους δόχους μας, για την καταπολέμηση του καρκίνου.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Immunotherapy, American Cancer Society, διαθέσιμο εδώ
- Mechanism of Action of Immunotherapy, Science Direct, διαθέσιμο εδώ
- Immunotherapy, Cleveland Clinic, διαθέσιμο εδώ
- Immunotherapy to Treat Cancer, National Cancer Institute, διαθέσιμο εδώ
