Γονίδιο VEGFA: Πολλά περισότερα από ένα απλό γονίδιο…

Του Αποστόλη Ζαχαρή,

Το γονίδιο VEGFA (Vascular Endothelial Growth Factor A) είναι ένα από τα σημαντικότερα γονίδια που εμπλέκονται στη διαδικασία της αγγειογένεσης, δηλαδή στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων. Παίζει κρίσιμο ρόλο στην παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών σε ιστούς, ιδιαίτερα σε συνθήκες υποξίας (χαμηλού οξυγόνου). Λόγω της κεντρικής του σημασίας στη φυσιολογική και παθολογική ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων, το VEGFA αποτελεί στόχο για θεραπείες σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας και οι καρδιαγγειακές παθήσεις.

Δομή και Έκφραση του VEGFA

Το γονίδιο VEGFA εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 6 στη θέση p21.1 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη VEGF-A, ένα μέλος της οικογένειας των αυξητικών παραγόντων αγγειακού ενδοθηλίου (VEGFs). Η γονιδιακή του έκφραση ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες, με κυριότερο την υποξία. Σε συνθήκες χαμηλής συγκέντρωσης οξυγόνου, ο μεταγραφικός παράγοντας HIF-1α (Hypoxia–Inducible Factor-1α) ενεργοποιεί το VEGFA, οδηγώντας στην παραγωγή του VEGF-A και στην προώθηση της αγγειογένεσης.

Το VEGFA έχει πολλαπλές ισομορφές, που προκύπτουν μέσω εναλλακτικού ματίσματος (alternative splicing). Οι πιο γνωστές είναι οι VEGF-A165, VEGF-A121 και VEGF-A189, καθεμία από τις οποίες έχει διαφορετικές λειτουργικές ιδιότητες όσον αφορά τη διαλυτότητα και τη δέσμευση στους υποδοχείς.

Λειτουργίες του VEGFA

Το VEGFA δρα κυρίως μέσω της σύνδεσής του με δύο υποδοχείς τυροσινικής κινάσης:

1. VEGFR-1 (Flt-1): Έχει ρυθμιστικό ρόλο και μπορεί να λειτουργήσει ως “παγίδα” για το VEGFA, μειώνοντας τη βιοδιαθεσιμότητά του.
2. VEGFR-2 (KDR/Flk-1): Είναι ο κύριος υποδοχέας που ενεργοποιεί σηματοδοτικά μονοπάτια, προάγοντας την κυτταρική επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Μέσω αυτών των υποδοχέων, το VEGFA εμπλέκεται στις εξής διαδικασίες:

• Αγγειογένεση: Ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων, διευκολύνοντας τον σχηματισμό νέων αγγείων.
• Αγγειακή διαπερατότητα: Αυξάνει τη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων, γεγονός που έχει σημασία στη φλεγμονή και στον σχηματισμό οιδήματος.
• Επούλωση πληγών: Συμβάλλει στη δημιουργία νέων αγγείων που μεταφέρουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στους κατεστραμμένους ιστούς.
• Ογκογένεση: Σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ο καρκίνος, το VEGFA προάγει την αιμάτωση των όγκων, επιτρέποντας την ανάπτυξη και εξάπλωσή τους.

Το VEGFA σε παθολογικές καταστάσεις

1.Καρκίνος: Ο VEGFA είναι ένας από τους βασικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη των όγκων. Πολλοί όγκοι παρουσιάζουν υπερέκφραση του VEGFA, οδηγώντας σε αυξημένη αγγειογένεση που τους παρέχει οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά. Αυτό έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη αντικαρκινικών θεραπειών που στοχεύουν τον VEGFA ή τους υποδοχείς του, όπως το bevacizumab (Avastin), ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τη δράση του VEGFA.

2.Ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας: Η εκφύλιση της ωχράς κηλίδας σχετίζεται με παθολογική αγγειογένεση στον αμφιβληστροειδή, η οποία προκαλεί διαρροή και απώλεια της όρασης. Θεραπείες με αντι-VEGF παράγοντες, όπως το ranibizumab και το aflibercept, έχουν βελτιώσει σημαντικά την αντιμετώπιση της νόσου.

3.Καρδιαγγειακά νοσήματα: Η δυσλειτουργία του VEGFA έχει συνδεθεί με παθήσεις όπως η ισχαιμική καρδιοπάθεια και η υπέρταση. Σε περιπτώσεις ισχαιμίας, η αγγειογένεση που προκαλείται από το VEGFA μπορεί να συμβάλει στην αποκατάσταση της αιμάτωσης στους ιστούς.

4.Φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες παθήσεις: Το VEGFA συνδέεται, επίσης, με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, καθώς αυξάνει τη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων και τη φλεγμονή.

Κλινικές Εφαρμογές και Θεραπευτικοί Στόχοι

Αντι-VEGF Θεραπείες

Οι θεραπείες που στοχεύουν το VEGFA έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε καρκίνους και οφθαλμολογικές παθήσεις. Τα βασικά φάρμακα περιλαμβάνουν:

• Bevacizumab (Avastin): Αναστέλλει τον VEGFA και χρησιμοποιείται σε διάφορους καρκίνους (π.χ., καρκίνος του παχέος εντέρου, πνεύμονα, μαστού).
• Ranibizumab (Lucentis): Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας.
• Aflibercept (Eylea): Σχεδιασμένο να δεσμεύει VEGFA και VEGFB, χρησιμοποιείται κυρίως σε οφθαλμολογικές παθήσεις.

Ενίσχυση του VEGFA για Θεραπευτικούς Σκοπούς

Σε περιπτώσεις ισχαιμικών παθήσεων, η ενίσχυση της έκφρασης του VEGFA μπορεί να είναι ευεργετική. Μελέτες γονιδιακής θεραπείας προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν τον VEGFA για την προώθηση αγγειογένεσης σε ισχαιμικούς ιστούς, όπως σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο.

Συμπεράσματα

Το γονίδιο VEGFA διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην αγγειογένεση και στην παθολογία πολλών ασθενειών. Η στοχευμένη ρύθμιση του VEGFA αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους τομείς της σύγχρονης ιατρικής έρευνας, με θεραπείες που μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την εξέλιξη νόσων όπως ο καρκίνος, οι αγγειακές παθήσεις και οι εκφυλιστικές οφθαλμικές παθήσεις. Καθώς η έρευνα συνεχίζεται, αναμένεται να ανακαλυφθούν νέες θεραπευτικές στρατηγικές που θα αξιοποιούν ή θα αναστέλλουν τη δράση του VEGFA με ακόμα μεγαλύτερη ακρίβεια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• VEGFA- Vascular endothelial growth factor A, National Library of Medicine, διαθέσιμο εδώ
• VEGFA-targeting miR-agshRNAs combine efficacy with specificity and safety for retinal gene therapy, National Library of Medicine, διαθέσιμο εδώ