Του Θεμιστοκλή Καγκέλη,
Ο όρος «Ιστιοκύτταρα» είναι κατά κανόνα παθολογοανατομικός (ξεπερασμένος πλέον) και αναφέρεται στα μακροφάγα κύτταρα των οργάνων, τα οποία εδράζονται στο συνδετικό τους ιστό, έτοιμα να απομακρύνουν νεκρά κύτταρα και να φαγοκυτταρώσουν εισβολείς. Αποτελούν μέρος του μονοκυτταρικού φαγοκυτταρικού συστήματος, όπου, ανάλογα με το όργανο, τα κύτταρά του φέρουν και διαφορετική ονομασία: μονοκύτταρα στο αίμα, κύτταρα Kupffer στο ήπαρ, μικρογλοιακά στο ΚΝΣ, δενδριτικά στους λεμφαδένες, οστεοκλάστες στα οστά κ.ο.κ. Τα ιστιοκύτταρα, όπως σχεδόν κάθε κύτταρο του οργανισμού, υπόκεινται σε παθολογίες, με τις πιο χαρακτηριστικές να είναι οι ιστιοκυτταρώσεις κυττάρων Langerhans, δηλαδή των μακροφάγων της επιδερμίδας. Ωστόσο, στον αντίποδα βρίσκεται ένα φάσμα παθολογιών, οι ιστιοκυτταρώσεις τύπου non-Langerhans, με τη σπανιότερη εκπρόσωπο να είναι η νόσος Erdheim-Chester (ECD), με λιγότερες από 1000 καταγεγραμμένες περιπτώσεις παγκοσμίως. Σήμερα, λοιπόν, θα δούμε πώς αυτή η υπερ-σπάνια νόσος ξεκινά, τί συμπτώματα έχει και, φυσικά, πώς θεραπεύεται.
Επιδημιολογία
Όπως ήδη είπαμε, η ECD είναι εξαιρετικά σπάνια, με περίπου 800 περιστατικά να έχουν αναφερθεί παγκοσμίως και προσβάλλει κυρίως ενήλικες μέσης ηλικίας, μεταξύ 46 και 56 ετών. Οι άνδρες ασθενούν συχνότερα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 70-75% των περιπτώσεων. Τα παιδιατρικά περιστατικά είναι εξαιρετικά σπάνια αλλά έχουν καταγραφεί.
Παθοφυσιολογία
Η παθογένεση της ECD καθοδηγείται από γονιδιακές μεταλλάξεις που ενεργοποιούν το μονοπάτι σηματοδότησης MAPK, οδηγώντας έτσι σε ανεξέλεγκτο ιστιοκυτταρικό πολλαπλασιασμό. Συνεπώς, μιλάμε για μία μορφή καρκίνου, και συγκεκριμένα, σύμφωνα με την κατάταξη που έκανε ο ΠΟΥ το 2016, για μία κακοήθεια του αίματος. Πίσω στα γενετικά, η υπεύθυνη μετάλλαξη, ονόματι BRAF-V600E, εντοπίζεται σε πάνω από το 50% των ασθενών με ECD, αλλά έχουν εντοπιστεί επιπλέον μεταλλάξεις σε γονίδια όπως τα MAP2K1, NRAS, KRAS και PI3KCA. Αυτές οι μεταλλάξεις επιβεβαιώνουν τη νεοπλασματική φύση της νόσου και έχουν διευκολύνει την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών.
Κλινικές εκδηλώσεις
Η ECD είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή, με συμπτώματα που ποικίλλουν ανάλογα με τα όργανα που εμπλέκονται. Οι πιο κοινές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν:
- Οστά: Πάνω από το 70% των ασθενών εμφανίζουν αμφοτερόπλευρη και συμμετρική οστεοσκλήρωση των μακρών οστών, συνήθως στα κάτω άκρα, που ανιχνεύεται μέσω σπινθηρογράφημα οστών 99mTc. Ο πόνος στα οστά αποτελεί το πιο συχνό σύμπτωμα.
- Ενδοκρινικό: Ο άποιος διαβήτης παρατηρείται συχνά λόγω προσβολής του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης. Τα συμπτώματα μπορεί να ξεκινήσουν και δεκαετίες πριν την εμφάνιση ECD. Μπορεί να συνυπάρχει υποϋποφυσισμός, υποθυρεοειδισμός ή/ και υπογοναδισμός.
- Νευρολογική συμμετοχή: Μέχρι το 50% των ασθενών μπορεί να εμφανίσει βλάβες στο ΚΝΣ, με συμπτώματα όπως αταξία, οπτικές διαταραχές και νευροψυχιατρικές διαταραχές.
- Καρδιαγγειακό: Περίπου το 36% των ασθενών παρουσιάζει περικαρδιακή συλλογή, ψευδοόγκους του δεξιού κόλπου ή εικόνα «επικαλυμμένης αορτής», που χαρακτηρίζεται από διήθηση της θωρακικής/ κοιλιακής αορτής από ιστιοκύτταρα.
- Αναπνευστικό: Η προσβολή των πνευμόνων, που παρατηρείται στο 18% των περιπτώσεων, εμφανίζεται μικροσκοπικά ως ίνωση, που οδηγεί σε βήχα και δύσπνοια. Οι αλλοιώσεις φαίνονται με CT θώρακα.
- Οπισθοπεριτοναϊκή συμμετοχή: Η περινεφρική ίνωση του συνδετικού ιστού οδηγεί σε εικόνα «τριχωτού νεφρού», με αποτέλεσμα τη νεφρική δυσλειτουργία και ενδεχόμενη υδρονέφρωση ή ανεπάρκεια.
- Δέρμα: Εμφανίζονται αλλοιώσεις στο 27% των ασθενών, με το ξανθέλασμα να είναι η πιο κοινή εκδήλωση.
Διάγνωση
Ιστοπαθολογία: Η βιοψία αποκαλύπτει αφρώδη ιστιοκύτταρα που είναι θετικά σε CD68, αρνητικά σε CD1a και αρνητικά S100, διακρίνοντας την ECD από την ιστιοκυττάρωση κυττάρων Langerhans.
Απεικόνιση: Η ακτινογραφία και η σάρωση οστών 99mTc επιβεβαιώνουν τη χαρακτηριστική συμμετοχή των οστών. Η μαγνητική τομογραφία και η αξονική τομογραφία αξιολογούν τη συμμετοχή του ΚΝΣ, της καρδιάς και του οπίσθιου περιτοναίου. Το FDG-PET/CT είναι ζωτικής σημασίας για τη σταδιοποίηση και την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.
Γενετικός έλεγχος: Το μοριακό προφίλ προσδιορίζει μεταλλάξεις του BRAF και άλλων μονοπατιών MAPK.
Θεραπευτικές προσεγγίσεις
Στο παρελθόν, οι θεραπευτικές επιλογές ήταν περιορισμένες, με τα κορτικοστεροειδή, τη χημειοθεραπεία και τις ιντερφερόνες να παρέχουν μέτρια οφέλη. Ωστόσο, η εμφάνιση στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει τη διαχείριση της ECD, με φάρμακα όπως αναστολείς BRAF (Vemurafenib, Dabrafenib), ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε περιπτώσεις θετικές για BRAF-V600E. Επίσης, οι αναστολείς MEK (Cobimetinib, Trametinib) χρησιμοποιούνται για περιπτώσεις BRAF «wild type» ή ασθενείς με ανθεκτικότητα σε αναστολείς BRAF.
Η ανοσοκαταστολή αποτελεί εναλλακτική, αλλά εξίσου αποτελεσματική θεραπευτική μέθοδο. Η ιντερφερόνη-α (ή η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-α) επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου σε ορισμένους ασθενείς, ενώ η κλαδριβίνη και το Anakinra χορηγούνται σε ανθεκτικές περιπτώσεις. Πέραν αυτών, ενδείκνυται, υποστηρικτικά, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σε ανεπάρκειες του ενδοκρινικού, αλλά και χειρουργικές επεμβάσεις για επιπλοκές όπως οφθαλμικές μάζες ή σοβαρή περικαρδιακή συλλογή.
Πρόγνωση και μελλοντικές κατευθύνσεις
Η πρόγνωση της ECD έχει βελτιωθεί με στοχευμένες θεραπείες, με τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης να ξεπερνούν το 70% σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία. Ωστόσο, οι περιπτώσεις που δεν αντιμετωπίζονται ή είναι ανθεκτικές εμφανίζουν κακή πρόγνωση, λόγω της προοδευτικής οργανικής ανεπάρκειας. Φυσικά, η συνεχιζόμενη έρευνα για νέους αναστολείς MAPK, αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού και συνδυαστικές θεραπείες υπόσχεται περαιτέρω πρόοδο στη θεραπεία της νόσου.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Erdheim-Chester disease: a systematic review, Critical Reviews in Oncology/ Ηematology, διαθέσιμο εδώ
- Erdheim-Chester disease: consensus recommendations for evaluation, diagnosis, and treatment in the molecular era, Blood (2020) 135 (22), διαθέσιμο εδώ
- Junqueira’s Βασική Ιστολογία, Broken Hill Publishers
