Της Ανθής Μαρουλάκη,
Τα μικτά μυελοδυσπλαστικά/μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα είναι μια σπάνια κατηγορία καρκίνων του αίματος και του μυελού των οστών αγνώστου αιτιολογίας, που συνδυάζουν χαρακτηριστικά τόσο μυελοδυσπλαστικών, όσο και μυελοϋπερπλαστικών νοσημάτων.
Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα είναι ετερογενής ομάδα κλωνικών νεοπλασμάτων του μυελού των οστών, που χαρακτηρίζονται από αναποτελεσματική αιμοποίηση, η οποία εκδηλώνεται με τη μορφολογική δυσπλασία των αιμοποιητικών κυττάρων και περιφερική κυτταροπενία. Τα ανώριμα κύτταρα που παράγονται ονομάζονται βλάστες. Χαρακτηρίζεται κλωνική, επειδή η διαταραχή αφορά έναν τύπο κυττάρων του αίματος. Τα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα είναι ομάδα κλωνικών καρκίνων της μυελικής σειράς, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή από το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο ερυθρών ή λευκών κυττάρων ή αιμοπεταλίων.
Σε αυτό το σημείο αξίζει να κάνουμε μια σύντομη αναφορά στη φυσιολογική παραγωγή των κυττάρων του αίματος. Τα κύτταρα του αίματος είναι τα ερυθρά αιμοσφαίρια, τα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια. Τα λευκά αιμοσφαίρια δεν είναι ένας, αλλά πολλοί διαφορετικοί τύποι κυττάρων. Συγκεκριμένα διακρίνονται στα κοκκώδη και τα άκοκκα, με τα κοκκώδη να χωρίζονται σε ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα και βασεόφιλα, ενώ τα ακοκκιοκύτταρα σε λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα. Όλα τα παραπάνω κύτταρα έχουν έναν κοινό πρόγονο που ονομάζεται πολυδύναμο στελεχιαίο κύτταρο. Ανάλογα τις επιδράσεις που δέχεται, διαφοροποιείται είτε στο λεμφοειδές στελεχιαίο κύτταρο, είτε στο μυελοειδές στελεχιαίο κύτταρο. Από το λεμφοειδές στελεχιαίο κύτταρο προκύπτει η λεμφοειδής σειρά κυττάρων που καταλήγει στα Τ και Β Λεμφοκύτταρα, ενώ από το μυελοειδές στελεχιαίο κύτταρο προκύπτει η μυελοειδής σειρά κυττάρων που καταλήγει στα ερυθροκύτταρα (ερυθρή σειρά) ή τα αιμοπετάλια ή τα λευκοκύτταρα εκτός των λεμφοκυττάρων, ανάλογα τους παράγοντες που επιδρούν πάνω του. Όλα τα νοσήματα που εξετάζουμε σήμερα οφείλονται σε διαταραχή της μυελικής σειράς.
Το 2022 η International Consensus Classification (ICC) of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias κατέταξε τα νοσήματα σε επτά κατηγορίες:
- Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (CMML)
- Κλωνική κυτταροπενία με μονοκυττάρωση απροσδιόριστης σημασίας
- Κλωνική μονοκυττάρωση απροσδιόριστης σημασίας
- Άτυπη Χρόνια μυελογενής Λευχαιμία- BCR-ABL1 (-)( a CML)
- Μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με θρομβοκυττάρωση και μετάλλαξη SF3B1 (MDS/MPN-T-SF3B1)
- Μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με δακτυλιοδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση νεόπλασμα που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά (MDS/MPN –RS-T-NOS)
- Μυελοδυσπλαστικό/ μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά (MDS/MPN-NOS)
Την ίδια χρονιά, ο ΠΟΥ στην ανανεωμένη έκδοση του WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (5th-WHO5) για την ταξινόμηση των όγκων του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος διακρίνει τις εξής κατηγορίες:
- Χρόνια Μυελομονοκυτταρική Λευχαιμία (CMML)
- Μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με ουδετεροφιλία
- Μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με θρομβοκυττάρωση και μετάλλαξη SF3B1 (MDS/MPN-T-SF3B1)
- Μυελοδυσπλαστικό/ μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά (MDS/MPN-NOS)
Από τις νέες κατατάξεις λείπει η Νεανική Μυελομονοκυτταρική Λευχαιμία (JMML), η οποία αφαιρέθηκε, διότι δε διαθέτει αρκετά δυσπλαστικά χαρακτηριστικά για να θεωρείται μικτό σύνδρομο.
Αρχίζοντας με το σύνδρομο που εμφανίζεται συχνότερα, θα μιλήσουμε για τη Χρόνια Μυελομονοκυτταρική Λευχαιμία (CMML). H CMML χαρακτηρίζεται, κυρίως, από υπερπαραγωγή μονοκυττάρων, δηλαδή από μονοκυττάρωση. Έχει ετήσια επίπτωση 3 στα 100.000 άτομα και επηρεάζει συχνότερα άτομα 65 με 75 ετών. Αναγνωρίζονται δύο υπότυποι, ένας με περισσότερα δυσπλαστικά χαρακτηριστικά και ένας με περισσότερα υπερπλαστικά χαρακτηριστικά. Ανάλογα τον υπότυπο αλλάζει και η κλινική εικόνα, για παράδειγμα ασθενείς με τον μυελοϋπερπλαστικό υπότυπο είναι πιθανότερο να εμφανίσουν λευκοκυττάρωση, δηλαδή αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, ηπατομεγαλία και σπληνομεγαλία.
Απαραίτητα κριτήρια για την διάγνωση είναι:
- Απόλυτη (≥0,5 x 109/L) και σχετική (≥10%) μονοκυττάρωση στο περιφερικό αίμα, δηλαδή στην κυκλοφορία εκτός του μυελού των οστών
- Βλάστες <20% των συνολικών κυττάρων του αίματος και του μυελού των οστών
- Μη τήρηση διαγνωστικών κριτηρίων άλλου Μυελοϋπερπλαστικού νοσήματος ή νεοπλάσματος μυελικής ή λεμφικής σειράς με μετάλλαξη της τυροσινικής κινάσης
Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση CMML είναι το ανδρικό φύλο, η προχωρημένη ηλικία, η χρόνια έκθεση σε ακτινοβολία και καρκινογόνους παράγοντες του περιβάλλοντος ή στην εργασία και η προηγούμενη λήψη αντικαρκινικών φαρμάκων.
Ως υελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με ουδετεροφιλία, ο ΠΟΥ μετονομάζει την Άτυπη Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία- BCR-ABL1 (-)( a CML), ώστε να μην συγχέεται με την Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία, ένα αμιγώς μυελοϋπερπλαστικο νόσημα. Αυτή χαρακτηρίζεται από την υπερπαραγωγή κοκκιοκυττάρων, κυρίως ουδετεροφίλων. Είναι σπάνια, χωρίς γνωστή επίπτωση, ενώ εμφανίζεται συχνότερα σε άτομα 70 με 80 ετών. Κλινικά και εργαστηριακά ομοιάζει την Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία και εν τούτης εμφανίζει μια σημαντική διαφορά: τα κύτταρα δεν περιέχουν το χαρακτηριστικό χρωμόσωμα Philadelphia, ούτε το μετάγραφο BCR-ABL. Έχει πτωχή πρόγνωση, με μέσο όρο επιβίωσης τους 20 μήνες.
Ως μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με θρομβοκυττάρωση και μετάλλαξη SF3B1 μετονομάζει ο ΠΟΥ το μυελοδυσπλαστικό/ μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με δακτυλιοδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση (MDS/MPN –RS-T). Από την άλλη ο ICC διατηρεί και τις δύο κατηγορίες, αφού το MDS/MPN –RS-T συνδυάζεται με μετάλλαξη του συγκεκριμένου γονιδίου στο 85% των περιπτώσεων και όχι στο 100%. Οι σιδηροβλάστες είναι ερυθροβλάστες, δηλαδή εμπύρηνα πρόδρομα ερυθρά κύτταρα, που στο εσωτερικό τους φέρουν, παθολογικά, μόρια σιδήρου. Επειδή ο σίδηρος συσσωρεύεται στα μιτοχόνδρια που βρίσκονται γύρω από τον πυρήνα, οι σιδηροβλάστες δίνουν την εντύπωση δακτυλιδιού. Η ύπαρξη των δακτυλιοδών σιδηροβλαστών συγκεκριμένα, και όχι άλλων τύπων σιδηροβλαστών, που μπορεί να βρίσκονται φυσιολογικά στον μυελό των οστών, καθορίζουν τον τύπο του νοσήματος. Και στις δύο διαγνώσεις συνυπάρχει η αναιμία, λόγω δυσπλασίας της ερυθρής σειράς, και θρομβοκυττάρωση.
Τέλος, στην κατηγορία των μυελοδυσπλαστικών/ μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων που δεν προσδιορίζονται διαφορετικά (MDS/MPN-NOS) εμπίπτει κάθε νεόπλασμα που αν και είναι μικτό σύνδρομο, δεν καλύπτει τα κριτήρια καμίας από τις παραπάνω κατηγορίες. Είναι εξαιρετικά σπάνιο και μπορεί να αφορά οποιαδήποτε διαταραχή μίας ή παραπάνω κυτταρικής σειράς.
Τα μικτά MDS/MPN μπορεί να εμφανίζονται με κοινά συμπτώματα. Αυτά είναι: πυρετός αγνώστου αιτιολογίας, συχνές λοιμώξεις, λόγω των μειωμένων λευκοκυττάρων, μελανιές και αίμα κατά το βούρτσισμα των δοντιών, λόγω της θρομβοπενίας, καθώς και απώλεια βάρους, εύκολη κόπωση και ωχρότητα λόγω της αναιμίας. Επίσης μπορεί να προκαλούν αύξηση του μεγέθους του σπλήνα (σπληνομεγαλία) και του ήπατος (ηπατομεγαλία). Αυτά τα συμπτώματα, αν και είναι αρκετά για να προϊδεάσουν προς ένα αιματολογικό νόσημα, δεν είναι αρκετά για τη διάγνωση. Γι’ αυτό, χρειάζονται περαιτέρω εξετάσεις, όπως γενική αίματος, που θα δείξει τον αριθμό των κυττάρων και τον αιματοκρίτη, εξέταση δείγματος αίματος στο μικροσκόπιο, που θα εξετάσει τη μορφολογία των κυττάρων και βιοχημικός έλεγχος. Η οριστική διάγνωση δίνεται με τη βιοψία μυελού των οστών. Ακόμα, μπορεί να γίνει κυτταρογενετική ανάλυση για τον έλεγχο των χρωμοσωμάτων των κυττάρων, για παράδειγμα προς ανεύρεση του χρωμοσώματος Philadelphia, ή ανοσοκυτταροχημικός έλεγχος, για την ανεύρεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών.
Οι διαθέσιμες θεραπείες περιλαμβάνουν χημειοθεραπεία, μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων και στοχευμένη θεραπεία. Ωστόσο, καμία από αυτές δεν είναι αρκετά αποτελεσματική. Ενδεικτικά, για τη CMML προτιμάται η αλλογενική μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, ενώ για τα υπόλοιπα σύνδρομα προτιμάται η χημειοθεραπεία με υδροξυουρία ή με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες, όπως η αζασιτιδίνη. Σε κάθε περίπτωση, είναι πολύ σημαντική η υποστηρικτική θεραπεία για τη διαχείριση των συμπτωμάτων. Αυτή περιλαμβάνει μεταγγίσεις αίματος και αντιβιοτικά για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Τέλος, οι στοχευμένες θεραπείες με βιολογικούς παράγοντες είναι φάρμακα που στην πλειονότητά τους βρίσκονται σε επίπεδο κλινικών δοκιμών.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Myelodysplastic/ Myeloproliferative Neoplasms Treatment (PDQ®)–Patient Version, National Cancer Institute, διαθέσιμο εδώ
- Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms Treatment (PDQ®)–Health Professional Version, National Cancer Institute, διαθέσιμο εδώ
- Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm overlap syndromes: a focused review, Hematology-ASH Education Program, διαθέσιμο εδώ
- Advances in myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, SpringerNature, διαθέσιμο εδώ
- Definitions, Biology, and Current Therapeutic Landscape of Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms, National Library of Medicine, διαθέσιμο εδώ
- Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue: Myeloid Neoplasms, Modern Pathology, διαθέσιμο εδώ
- International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data, Blood-ASH Publications, διαθέσιμο εδώ
