Της Αναστασίας Λιάκου,
Θα μπορούσε κανείς να φανταστεί τον οργανισμό μας σαν μία συμφωνική ορχήστρα, όπου όργανα με διαφορετική δομή και λειτουργία συνεργάζονται αρμονικά μεταξύ τους, με σκοπό να παράξουν μια πανέμορφη μελωδία. Για να προκύψει, ωστόσο, αυτό το ετερογενές αποτέλεσμα, κάθε κύτταρο δεν φέρει την ίδια παρτιτούρα, ή τουλάχιστον δεν την διαβάζει με τον ίδιο τρόπο… Πώς γίνεται, άλλωστε, κύτταρα, όπως του οφθαλμού και του παγκρέατος να εμφανίζονται διαφορετικά μεταξύ τους και να επιτελούν ξεχωριστές λειτουργίες, παρά το γεγονός ότι φυλάσσουν το ίδιο DNA στον πυρήνα τους; Σημείο κλειδί αυτής της ενορχήστρωσης στον οργανισμό μας αποτελεί η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Χρέη… «μαέστρου» επιτελούν, μεταξύ άλλων, τα microRNA, η ανακάλυψη των οποίων χάρισε στους Victor Ambros και Gary Ruvkun το φετινό Νόμπελ ιατρικής/φυσιολογίας.
Όλα τα κύτταρα του οργανισμού μας φέρουν τις ίδιες οδηγίες χρήσης κρυμμένες στον πυρήνα τους, το γενετικό υλικό, γνωστό σε όλους μας DNA γραμμένες στη γλώσσα των αζωτούχων βάσεων. Κάθε γονίδιο φέρει διαφορετικές οδηγίες, οι οποίες αν διαβαστούν και εκτελεστούν σωστά, έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή πρωτεϊνών. Αυτό που κάνει τα κύτταρα των διαφόρων ιστών του οργανισμού μας τόσο ξεχωριστά σε δομή και λειτουργία είναι το γεγονός πως παράγουν έναν διαφορετικό συνδυασμό πρωτεϊνών. Για παράδειγμα, τα κύτταρα του οφθαλμού, που επιτελούν τη λειτουργία της όρασης, εκφράζουν έναν διαφορετικό συνδυασμό πρωτεϊνών σε σχέση με τα κύτταρα του εντέρου, που επιτελούν τη λειτουργία της απορρόφησης των θρεπτικών συστατικών της τροφής. Για να πάμε ένα βήμα παρακάτω, τα κύτταρα κάθε ιστού προσαρμόζουν τον συνδυασμό αυτόν ανάλογα με τις απαιτήσεις του περιβάλλοντος, δηλαδή με βάση το προηγούμενο παράδειγμα, άλλο συνδυασμό πρωτεϊνών παράγουν τα κύτταρα του οφθαλμού, όταν βλέπουμε τη μέρα και άλλον τη νύχτα με μειωμένο το φως.
Η περίπλοκη αυτή διαδικασία για να επιτευχθεί, είναι απαραίτητο να ρυθμίζεται επακριβώς και σε πληθώρα σταδίων. Το DNA αρχικά, μεταγράφει τις οδηγίες χρήσης που φέρει κρυμμένες σε ένα αγγελιαφόρο μόριο, το mRNA. Το mRNA, ως σωστός αγγελιαφόρος μεταφέρει το μήνυμα από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και συγκεκριμένα, στα ριβοσώματα. Εκεί, η γλώσσα των αζωτούχων βάσεων που είναι γραμμένη στο mRNA μεταφράζεται στη γλώσσα των αμινοξέων των πρωτεϊνών με σκοπό την παραγωγή τους. Σε αυτή τη διαδικασία επιτηρητές είναι τα microRNA, μικροί φύλακες της ορθής παραγωγής πρωτεϊνών του συγκεκριμένου κυττάρου. Αν το κύτταρο φέρει επαρκές απόθεμα ή δεν χρειάζεται την πρωτεΐνη που πρόκειται να κατασκευαστεί, τότε συγκεκριμένα microRNA συνδέονται με το εν λόγω mRNA που πρόκειται να μεταφραστεί και το αδρανοποιούν. Έτσι, τα κύτταρα κάθε ιστού παράγουν τον κατάλληλο συνδυασμό πρωτεϊνών που χρειάζεται στις δεδομένες συνθήκες και τα διαφοροποιεί από τα άλλα.
Πώς, όμως, ανακαλύφθηκαν αυτοί οι «μικροί μαέστροι», τα microRNA; Οι επιστήμονες Victor Ambros και Gary Ruvkun άρχισαν τη δεκαετία του 1970 να μελετούν μεταλλαγμένα στελέχη του νηματοειδούς σκώληκα C.Elegans, με σκοπό την κατανόηση του τρόπου ανάπτυξης των διαφόρων κυτταρικών τύπων. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον στον συγκεκριμένο ευκαρυωτικό οργανισμό αποτελεί το γεγονός πως παρά τον μικρό αριθμό κυττάρων, φέρει διαφορετικά είδη ιστού, όπως νευρικού και μυϊκού, με μια φιλοσοφία γενετικής έκφρασης και κυτταρικής διαφοροποίησης όμοια με αυτή του ανθρώπου. Πρωταγωνιστές της έρευνας αυτής υπήρξαν δύο τύποι μεταλλαγμένων σκωλήκων, ο ένας με μετάλλαξη στο γονίδιο lin-4 και ο άλλος στο lin-14. Ο Ambros απέδειξε πως το γονίδιο lin-4 λειτουργεί ως αρνητικός ρυθμιστής του lin-14 και μάλιστα όχι μέσω μιας πρωτεΐνης, όπως ήταν αναμενόμενο, αλλά ενός μικροσκοπικού RNA, το οποίο και ονόμασε microRNA. Ο Ruvkun κλωνοποίησε το γονίδιο lin 14 και οι δύο επιστήμονες συνειδητοποίησαν πως η αλληλουχία του lin-4 microRNA ήταν συμπληρωματική ενός μέρους της αλληλουχίας του lin-14 mRNA, οδηγώντας στην αδρανοποίηση του τελευταίου.
Η ανακάλυψη ενός νέου ρυθμιστή της γονιδιακής έκφρασης όσο επαναστατική κι αν ακούγεται, για πολλά χρόνια πέρασε στην αφάνεια. Ποιος θα μπορούσε να πιστέψει ότι ο απλός σκώληκας και ο πολυδιάστατος άνθρωπος θα είχαν τόσα κοινά σημεία στον τρόπο ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης; Η θεώρηση αυτή άλλαξε το 2000, όταν η ερευνητική ομάδα του Ruvkun ανακάλυψε ένα άλλο microRNA, το οποίο κωδικοποιείται από το γονίδιο let-7. Σε αντίθεση με το lin-4, το let-7 εμφανίζεται απαράλλαχτο από τους σκώληκες έως όλο το ζωικό βασίλειο, δίνοντας έτσι την ευκαιρία στο microRNA να αποδείξει την αξία του. Σήμερα, χιλιάδες μικρομόρια microRNA έχουν ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο και ο ρόλος τους στη ρύθμιση φυσιολογικών, αλλά και παθολογικών λειτουργιών του οργανισμού μας έχει αρχίσει να αποκτά όλο και περισσότερο ενδιαφέρον.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η συμμετοχή του microRNA στη ρύθμιση δύο γονιδίων που θα έλεγε κανείς αποτελούν με το Γιν και το Γιανγκ του ανθρώπινου οργανισμού, τα ογκοκατασταλτικά και τα ογκογονίδια. Τα ογκογονίδια αποτελούν μεταλλάξεις φυσιολογικών γονιδίων που υπάρχουν στον πυρήνα του κυττάρου, των πρώτο-ογκογονιδίων. Τα πρώτο ογκογονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που επάγουν τον κυτταρικό κύκλο, την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό του κυττάρου. Μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά μπορεί να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτη λειτουργία τους, άρα και σε έναν ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, που όπως καταλαβαίνουμε αποτελεί πρόσφορο έδαφος για την ανάπτυξη καρκίνου. Από την άλλη πλευρά, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, αναστέλλοντας τον, ώστε να αποφευχθεί η υπέρμετρη κυτταρική αύξηση. Αν, λοιπόν, οι μεταλλάξεις που οδήγησαν σε υπερλειτουργία των ογκογονιδίων καθιστούν το κύτταρο αμάξι κινούμενο με ιλιγγιώδη ταχύτητα, τότε μεταλλάξεις που οδηγούν σε υπολειτουργία των ογκοκατασταλτικών θυμίζουν αμάξι χωρίς φρένα.
Η εμφάνιση, όμως, καρκίνου πέρα των μεταλλάξεων της αλληλουχίας των ίδιων των γονιδίων, έχει συσχετιστεί με παθολογικές αλλαγές στα επίπεδα των microRNA που τα ρυθμίζουν. Αύξηση των επιπέδων των microRNA που καταστρέφουν τα mRNA των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, άρα και τις πρωτεΐνες που κωδικοποιούν και μείωση στα επίπεδα των microRNA που καταστρέφουν τα mRNA των ογκογονιδίων, οδηγούν επίσης σε μείωση της δράσης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και αύξησης των ογκογονιδίων. Το αποτέλεσμα είναι το ίδιο, ο καρκίνος. Με βάση όλα αυτά, οι επιστήμονες αναλογίστηκαν εάν θα μπορούσαν να εισάγουν τα ίδια τα microRNA ή παράγοντες που αυξάνουν την παραγωγή τους, με σκοπό την αναστολή της δράσης των ογκογονιδίων ή να εισάγουν αναστολείς των microRNA με σκοπό την ενίσχυση της δράσης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων σε διάφορους τύπους καρκίνου.
Η ίδια λογική εφαρμόζεται και σε άλλους τύπους ασθενειών, καθώς τα microRNA ρυθμίζουν πάρα πολλές από τις λειτουργίες του οργανισμού μας. Απορρύθμιση των μορίων αυτών έχει βρεθεί πως συσχετίζεται με καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως η αθηρωμάτωση και το έμφραγμα, νευρολογικές, όπως το Alzheimer και η νόσος του Huntington, μεταβολικά νοσήματα, όπως ο διαβήτης, αλλά και ασθένειες του ανοσοποιητικού, όπως ο ερυθηματώδης λύκος. Θεραπεία με microRNA ερευνάται με σκοπό τη διόρθωση της ανισορροπίας των συστημάτων αυτών που οδηγούν στην νόσηση.
Η έρευνα αυτή, όμως, καθίσταται περίπλοκη. Και αυτό γιατί, ένα microRNA ρυθμίζει πολλά γονίδια, αλλά και κάθε γονίδιο ρυθμίζεται από πολλά microRNA. Έτσι, η είσοδος ενός μορίου μπορεί να φέρει το επιθυμητό αποτέλεσμα στο γονίδιο στόχο, αλλά και να επηρεάσει παράλληλα άλλα γονίδια με ανεπιθύμητες επιπτώσεις για τη λειτουργία του οργανισμού. Για τον λόγο αυτό, η επιστημονική κοινότητα στρέφεται παράλληλα σε άλλες εφαρμογές, όπως η χρήση του μορίου αυτού όχι ως θεραπευτικού, αλλά ως διαγνωστικού εργαλείου. Ανάλογα τον τύπο της ασθένειας, έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων microRNA που κωδικοποιούνται από συγκεκριμένα μόρια. Επομένως, η μέτρηση αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για τη διάγνωση μιας νόσου και την εξακρίβωση του τύπου καρκίνου που μπορεί να φέρει ένα άτομο σε πρώιμο στάδιο.
Όλες αυτές οι εφαρμογές του microRNA, αν και βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο, είναι αρκετά ελπιδοφόρες για τη διάγνωση και τη θεραπεία μιας πληθώρας ασθενειών. Το μόνο σίγουρο είναι πως η ανακάλυψη αυτού του «μικρού ενορχηστρωτή» από τους Victor Ambros και Gary Ruvkun μας έφερε ένα βήμα πιο κοντά στην κατανόηση αυτού του αξιοπερίεργου συστήματος που λέγεται άνθρωπος.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Press Release, The Nobel Prize, διαθέσιμο εδώ
- MiRNA: what clinicians need to know, European Journal of Internal Medicine, διαθέσιμο εδώ
