Της Αναστασίας Λιάκου,
Οι μεγάλες επιστημονικές ανακαλύψεις δεν εμφανίζονται από τη μία μέρα στην άλλη, κάποιες φορές ένα τυχαίο γεγονός μπορεί να πυροδοτήσει την έναρξή τους…
Αυτό συνέβη και στην περίπτωση της βαρφαρίνης, μιας ουσίας με ισχυρή αντιπηκτική δράση, που για πολλά χρόνια αποτελούσε το κύριο μέσο πρόληψης και θεραπείας θρομβώσεων σε ασθενείς με καρδιακά και εγκεφαλικά επεισόδια. Καθώς όμως βρισκόμαστε στο μεταίχμιο της μετάβασης σε νεότερα αντιπηκτικά, ήρθε η ώρα να ανακαλύψουμε μαζί πώς το φάρμακο που έχει σώσει τόσες ζωές φέρει μια ευφάνταστη ιστορία, η οποία περιλαμβάνει μολυσμένα τριφύλλια, άρρωστες αγελάδες και δηλητήρια αρουραίων.
Η αφήγησή μας αρχίζει μια χειμωνιάτικη μέρα του 1933, όταν κατά τη διάρκεια μιας ψυχρής χιονοθύελλας, ένας αγρότης, εν ονόματι Ed Carlson, εμφανίστηκε στο εργαστήριο βιοχημείας του πανεπιστημίου του Ουισκόνσιν. Στα χέρια του, κρατούσε ένα ματσάκι μουχλιασμένα τριφύλλια και ένα μπουκάλι γάλα γεμάτο με το αίμα της νεκρής του αγελάδας. Ο Ed Carlson είχε ταξιδέψει πάνω από 200 χιλιόμετρα στην προσπάθειά του να βρει τον κρατικό κτηνίατρο, καθώς μια μυστηριώδης ασθένεια σκότωνε μία μία τις αγελάδες του. Βλέποντας ότι τα περισσότερα γραφεία ήταν κλειστά τα Σάββατα, απευθύνθηκε στο εργαστήριο του Karl Paul Link, ενός καθηγητή βιοχημείας του πανεπιστημίου του Ουισκόνσιν. Ο Carlson εξήγησε στον καθηγητή πως όσες από τις αγελάδες του έτρωγαν γλυκό τριφύλλι μολυσμένο με μούχλα, λίγες μέρες μετά πέθαιναν από ανεξέλεγκτη αιμορραγία. Ο Link και οι συνεργάτες του κατάλαβαν ότι επρόκειτο για την ασθένεια του γλυκού τριφυλλιού.
Η ασθένεια του γλυκού τριφυλλιού, μία αρχικά ανεξήγητη νόσος των βοοειδών, ταλάνιζε αρκετές κτηνοτροφικές μονάδες στις πεδιάδες της Βόρειας Ντακότα των ΗΠΑ και της πολιτείας Αλμπέρτα του Καναδά, κατά τις αρχές της δεκαετίας του 1920, με κύριο χαρακτηριστικό της την έντονη στομαχική αιμορραγία των ζώων. Το 1921, ο Frank Schofield, ένας Καναδός κτηνίατρος διαπίστωσε ότι τα προσβεβλημένα από την ασθένεια αυτή βοοειδή είχαν καταναλώσει μουχλιασμένη ζωοτροφή από γλυκό τριφύλλι, το οποίο δρούσε ως ισχυρό αντιπηκτικό του αίματος. Ο Schofield επιβεβαίωσε την πηγή του προβλήματος, κάνοντας πειράματα σε κουνέλια. Έδωσε μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι σε μία ομάδα κουνελιών και κανονικό σε μία άλλη ομάδα. Τα αιμορραγικά φαινόμενα παρουσιάσθηκαν μόνο στην πρώτη ομάδα των πειραματόζωων. Το 1929, στην πολιτεία της Βόρεια Ντακότα των ΗΠΑ, ο κτηνίατρος L. M. Roderick προχώρησε ένα βήμα παραπέρα στην έρευνα και έδειξε ότι η αιμορραγία οφειλόταν στην αναστολή της λειτουργίας της προθρομβίνης, του παράγοντα που προσδιορίζει πόσο γρήγορα πήζει το αίμα.
Παρά τον εντοπισμό της αιτίας αυτή της αιμορραγικής ασθένειας, η ταυτοποίηση της χημικής ουσίας που προκαλούσε αυτήν την εντονότατη αντιπηκτική δράση παρέμεινε μυστήριο μέχρι το 1940.
Το μυστηριώδες συστατικό του μουχλιασμένου τριφυλλιού που προκαλούσε την αναστολή του μηχανισμού πήξης στα βοοειδή, κέντρισε το ενδιαφέρον του Link. Έτσι, αυτός και οι συνεργάτες του ξεκίνησαν μια πολυετή έρευνα με επίκεντρο την απομόνωση και ταυτοποίηση του μυστηριώδους αιμορραγικού παράγοντα. Έξι χρόνια χρειάστηκαν, ώστε ένας από τους βοηθούς του Link, ο Harold A. Campbell να απομονώσει 1,8 g μια διάφανης κρυσταλλικής ουσίας, την 3-3′-μεθυλενο-δις (4-υδροξυ-κουμαρίνη), την οποία και ονόμασαν δικουμαρόλη. Η δικουμαρόλη παράγεται μέσω μιας χημικής αντίδρασης της κουμαρίνης (το συστατικό που κάνει το τριφύλλι να μυρίζει γλυκά, αλλά να έχει πικρή γεύση) και μούχλας που αναπτύσσεται, όταν η ζωοτροφή βραχεί και χαλάσει.
«Αν η δικουμαρόλη αναστέλλει τον μηχανισμό της πήξης στα βοοειδή, γιατί να μην δοκιμάσουμε να την εφαρμόσουμε και στους ανθρώπους;» ,αναρωτήθηκαν ο Link και οι συνεργάτες του. Και αυτό ακριβώς έγινε. Οι Campbell, Stahmann, Huebner και Link αναζήτησαν βοήθεια το 1941, από το Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), έναν μη κερδοσκοπικό οργανισμό που υποστηρίζει την έρευνα και τη μεταφορά τεχνολογίας στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin. Με τη βοήθεια της WARF, η ομάδα υπέβαλε αίτηση πατέντας για την πιθανή τους φαρμακευτική ανακάλυψη. Η πατέντα εγκρίθηκε και οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκόσμιου, στην περίφημη Mayo Clinic. Η χορήγηση από του στόματος δικουμαρόλης έφερε θετικά αποτελέσματα στην θεραπεία ασθενών με θρομβώσεις.
Η ιστορία μας, όμως δεν τελειώνει εδώ, αντίθετα λαμβάνει μια αξιοπερίεργη τροπή. Οι επιστήμονες, βλέποντας το χαμηλό κόστος και την ισχυρή αντιπηκτική δράση της δικουμαρόλης θέλησαν να την χρησιμοποιήσουν και σαν… «τρωκτικοκτόνο»! Ωστόσο, η δικουμαρόλη δεν έδωσε τα επιθυμητά αποτελέσματα και η ομάδα άρχισε να μελετά διάφορα συνθετικά παράγωγα της κουμαρίνης, με νικητή το παράγωγο υπ. αριθμόν 42. Στο σχετικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, η ομάδα του Link καθιέρωσε το πρόθημα WARF, από τα αρχικά της μη κερδοσκοπικής οργάνωσης που χρηματοδότησε την έρευνά τους, με την κατάληξη – ARIN που υποδεικνύει τη σύνδεσή της με την κουμαρίνη. Το 1948, ήταν η πρώτη χρονιά που η βαρφαρίνη συστήθηκε στο εμπόριο ως αποτελεσματικότατο τρωκτικοκτόνο.
Στο μεταξύ, η ιατρική κοινότητα, ενώ είχε δεχθεί τη δικουμαρόλη ως αντιπηκτικό φάρμακο, αγνοούσε τη δυνατότητα χρήσης της βαρφαρίνης, θεωρώντας την απλώς ως ένα ποντικοφάρμακο. Άλλωστε η χορήγηση σε ασθενείς ενός αντιπηκτικού φαρμάκου, το οποίο είναι συγχρόνως και δραστικό ποντικοφάρμακο, δεν αποτελούσε μια επιθυμητή δίοδο.
Το 1954, η βαρφαρίνη εισήχθη στην κλινική πράξη, λόγω ενός εντελώς τυχαίου γεγονότος. Ένας νεοσύλλεκτος ναύτης απέτυχε να αυτοκτονήσει λαμβάνοντας πολλαπλές δόσεις του νέου ποντικοφάρμακου (συνολικά 567 mg βαρφαρίνης). Η περίπτωσή του αντιμετωπίστηκε σχετικά εύκολα με χορήγηση βιταμίνης Κ, που δίδεται ως αντίδοτο επιλογής σε δηλητηριάσεις ή στη δράση γενικά των αντιπηκτικών παραγώγων της κουμαρίνης.
Ήταν γνωστό, ότι η φαρμακευτική χορήγηση δικουμαρόλης παρουσίαζε προβλήματα. Συγκεκριμένα, η αντιπηκτική της δράση χρειαζόταν 12 έως 24 ώρες για να εκδηλωθεί, ενώ δεν ήταν λίγες οι περιπτώσεις ακατάσχετων αιμορραγιών λόγω υπερδοσολογίας. Σύντομα διαπιστώθηκε ότι η βαρφαρίνη ήταν πολύ ασφαλέστερη στη χρήση σε σχέση με τη δικουμαρόλη, η δοσολογία της μπορούσε να ρυθμισθεί ευκολότερα, διέθετε περίπου δεκαπλάσια δραστικότητα και η απορρόφησή της μέσω της γαστρεντερικής οδού ήταν πολύ ευκολότερη. Τα μετέπειτα χρόνια διαπιστώθηκε πως ο μηχανισμός δράσης της βαρφαρίνης ήταν η αναστολή της βιταμίνης Κ, ενός σημαντικού παράγοντα του μηχανισμού πήξης. Επομένως, σε περίπτωση υπερδοσολογίας του φαρμάκου, η βιταμίνη Κ είναι το αντίδοτο.
Το γνωστό τρωκτικοκτόνο σύντομα άρχισε να κυκλοφορεί ως αντιπηκτικό φάρμακο με την εμπορική ονομασία Coumadin, το υδατοδιαλυτό άλας της βαρφαρίνης με νάτριο. Το μειονέκτημά της (όπως και όλων των αντιπηκτικών φαρμάκων) είναι η στενή θεραπευτική περιοχή της και η ανάγκη τακτικής παρακολούθησης της πηκτικότητας του αίματος για ρύθμιση της χορηγούμενης ποσότητας. Στη γενίκευση της αποδοχής και χρήσης της, συνέβαλε και το γεγονός ότι ένας από τους πρώτους ασθενείς που υπεβλήθη σε αντιπηκτική αγωγή με το νέο φάρμακο, ήταν ο τότε Πρόεδρος των ΗΠΑ, Dwight D. Eisenhower, μετά από μια καρδιακή προσβολή που υπέστη το 1955.
Ο χρόνος πέρασε… Από τη μία πλευρά οι αρουραίοι ανέπτυξαν ανοχή στη βαρφαρίνη και το διάσημο τρωκτικοκτόνο εγκαταλείφθηκε, ενώ από την άλλη νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα άρχισαν να κυκλοφορούν στην αγορά. Τα φάρμακα αυτά δεν απαιτούν συνεχή παρακολούθηση της δράσης τους, η δόση τους ρυθμίζεται ευκολότερα και προκαλούν λιγότερες παρενέργειες. Ωστόσο, η βαρφαρίνη αποτελεί ακόμα φάρμακο εκλογής σε ορισμένες παθήσεις, όπως σε άτομα με μεταλλικές βαλβίδες και τη βάση μιας αντιπηκτικής αγωγής που έσωσε και σώζει μέχρι και σήμερα εκατομμύρια ζωές.
Και αν σκεφτεί κανείς πως η βαρφαρίνη, ένα από τα πιο κοινά συνταγογραφούμενα φάρμακα παγκοσμίως, οφείλει την ύπαρξή της σε μερικά μολυσμένα τριφύλλια και άρρωστες αγελάδες, ενώ συνετέλεσε διάσημο τρωκτικοκτόνο και αντιπηκτικό φάρμακο την ίδια περίοδο, θα καταλήγαμε όλοι στο ίδιο συμπέρασμα: Ότι οι μεγάλες επιστημονικές ανακαλύψεις πολλές φορές κρύβουν αναπάντεχες ιστορίες.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- The Invention of Warfarin, Διαθέσιμο εδώ
- Βαρφαρίνη: Από ποντικοφάρμακο σε θαυματουργό φάρμακο, Διαθέσιμο εδώ
- How Moldy Hay And Sick Cows Led To A Lifesaving Drug, Διαθέσιμο εδώ
