Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Με τον όρο επιγενετικό φαινόμενο ορίζουμε μια κληρονομήσιμη φαινοτυπική αλλαγή που δεν περιλαμβάνει κάποια μεταλλαγή, δηλαδή αλλαγή στην αλληλουχία του DNA που είναι αντιστρεπτή, δεν έχει βαθμίδωση, δηλαδή έχει τη συμπεριφορά διακόπτη ON/OFF και μπορεί να συνεχίζει να υφίσταται ακόμα και αν απουσιάζει το αρχικό ερέθισμα που προκάλεσε την ύπαρξή του. Η κληρονόμηση αφορά τόσο κυτταρικές γενιές όσο και οργανισμικές, και, σε αντίθεση με την έκθεση ενός κυττάρου σε ένα ερέθισμα είτε μεμονωμένο είτε επαναλαμβανόμενο, που απαιτεί την ύπαρξη του αρχικού ερεθίσματος, το επιγενετικό φαινόμενο περιέχει «μνήμη».
Τα υποστρώματα των επιγενετικών τροποποιήσεων-σημάνσεων περιέχουν πέντε βιοχημικούς μηχανισμούς στους οποίους ανήκουν η μεθυλίωση του DNA, με βασικό αλλά όχι αποκλειστικό παράδειγμα τη μεθυλίωση σε δινουκλεοτίδια CpG και συγκεκριμένα στον 5’ άνθρακα στον πυριδιμινικό δακτύλιο της κυτοσίνης. Ο δεύτερος περιλαμβάνει τις μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις που πραγματοποιούνται στις αμινοτελικές ουρές των ιστονών στις οποίες περιλαμβάνονται οι μεθυλίωση σε κατάλοιπα λυσίνης και αργινίνης, η ακετυλίωση σε κατάλοιπα λυσίνης και αργινίνης, η σουμολίωση σε κατάλοιπα λυσίνης, η φωσφορυλίωση σε κατάλοιπα σερίνης και θρεονίνης, η ουβικιτινυλίωση σε κατάλοιπα λυσίνης, η βιοτινυλίωση σε κατάλοιπα λυσίνης, η κροτονυλίωση σε κατάλοιπα λυσίνης και η ADP-ριβοζυλίωση σε κατάλοιπα μεταξύ των οποίων αργινίνη και λυσίνη.
Ο τρίτος μηχανισμός περιλαμβάνει τις παραλλαγές ιστονών και τα σύμπλοκα αναδιοργάνωσης της χρωματίνης στον οποίο έχουμε την αφαίρεση των βασικών κεντρικών ιστονών, που αφενός βοηθά στην απομάκρυνση των επιγενετικών τροποποιήσεων και άρα μνήμης, και αφετέρου αποτελεί καινούργιο υπόστρωμα για άλλες τροποποιήσεις και σήμανση της χρωματίνης για συγκεκριμένες φυσιολογικές διεργασίες όπως η επιδιόρθωση του DNA, υποκινητές μεταγραφικά ενεργών γονιδίων και μόνιμης ετεροχρωματίνης. Παράλληλα, τα σύμπλοκα αναδιοργάνωσης της χρωματίνης, μέσω κατανάλωσης του ΑΤΡ, πραγματοποιούν τις παραπάνω αλλαγές και επίσης μπορούν να πραγματοποιήσουν αφαίρεση νουκλεοσωμάτων είτε εντελώς είτε εκτοπίζοντάς τα σε άλλη θέση ώστε να γίνουν επιπλέον αλληλουχίες προσβάσιμες.
Ο τέταρτος περιλαμβάνει τη δράση μη κωδικών μορίων RNA όπως τα siRNA, microRNA, lncRNA τα οποία δρουν τόσο στην στόχευση συγκεκριμένων αγγελιοφόρων μορίων RNA για να περιορίσουν την έκφραση τους ή να τα αποδομήσουν, ανάλογα με τον βαθμό της σύνδεσης τους, στην περίπτωση των microRNA όσο και στη δημιουργία και διατήρηση της μόνιμης ετεροχρωματίνης στην περίπτωση των siRNA ή στην απενεργοποίηση μέσω του lncRNA, που ονομάζεται Xist. Ο πέμπτος μηχανισμός αφορά τη συνολική δομή της χρωματίνης στις τρείς διαστάσεις. Σημαντική παρατήρηση αποτελεί πως οι παραπάνω πέντε βιοχημικοί μηχανισμοί δρουν συνεργατικά μεταξύ τους.
Αναμφισβήτητα το ΑΤΡ αποτελεί το σημαντικότερο μόριο του κυττάρου, αφού αποτελεί το ενεργειακό «νόμισμα» που χρησιμοποιείται σε όλες τις μη ενεργειακά επιτρεπτές αναβολικές διεργασίες του κυττάρου. Το δεύτερο μόριο θα μπορούσε να θεωρηθεί το SAM, δηλαδή η s-αδένυλο-μεθειονίνη. Το μόριο αυτό αποτελεί το δότη της μεθυλομάδας που χρησιμοποιούν τα ένζυμα που πραγματοποιούν τις μεθυλιώσεις στο DNA, στις ιστόνες, σε άλλες πρωτεΐνες αλλά και στα λιπίδια. Σε αυτό το σημείο βρίσκουμε το σημείο «σύνδεσης» μεταξύ του μεταβολισμού άρα της διατροφής και στην πραγματοποίηση και διατήρηση της επιγενετικής μνήμης.
Το πρόδρομο μόριο του SAM, το οποίο προσλαμβάνεται είτε από την τροφή είτε μέσω συμπληρωμάτων, είναι το φολικό οξύ. Η έλλειψη φολικού οξέος και άλλων μικροθρεπτικών στοιχείων από την εγκυμονούσα μητέρα οδηγεί σε προβλήματα κατά την ανάπτυξη του εμβρύου ή κατά το πρώτο έτος της ζωής του ατόμου, προκαλώντας αυξημένες νοσηλείες και 3.3 εκατομμύρια θανάτους κάθε χρόνο. Η πιο κοινή αναπτυξιακή ποικιλομορφία αφορά τον νευρικό σωλήνα με συχνότητα εμφάνισης 0.17-6.30/1000 γεννήσεις ανάλογα το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, τη χρήση προγεννητικών ελέγχων.
Συγκεκριμένα, η ποικιλομορφία που προκύπτει αφορά το μη κλείσιμο του νευρικού σωλήνα κατά την τέταρτη βδομάδα της κύησης. Οι πιο συνηθισμένες είναι η δισχιδής ράχη, που αφορά το ατελές κλείσιμο του ουραίου νευρικού σωλήνα, και η ανεγκεφαλία που οφείλεται σε ατελής σύγκλειση του οπίσθιου άκρου του νευρικού σωλήνα. Οι ποικιλομορφίες αυτές οδηγούν σε θνησιγόνο φαινότυπο ή σε σημαντική δια βίου αναπηρία.
Το φολικό οξύ αποτελεί μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη Β (βιταμίνη Β9), δεν μπορεί να συντεθεί από τον ανθρώπινο οργανισμό και άρα θα πρέπει να λαμβάνεται είτε από την τροφή είτε μέσω συμπληρωμάτων. Στα τρόφιμα, βρίσκεται στα όσπρια, τα εσπεριδοειδή, το συκώτι και τα πράσινα λαχανικά. Το φολικό οξύ από τα συμπληρώματα είναι πιο σταθερό, φαίνεται ότι κάποιες φορές απορροφάται πιο εύκολα από τα φολικά των τροφίμων.
Στον οργανισμό, μετατρέπεται στην ενεργό μορφή του τέτραυδρο-φολικού με κύριο μεταβολικό στόχο τη συμμετοχή στον κύκλο του ενός άνθρακα και το μονοπάτι του φολικού. Η ικανότητα των κυττάρων να προσλαμβάνουν το φολικό από το περιβάλλον τους, δηλαδή η ευαισθησία τους, διαφέρει, καθορίζεται από τον αριθμό των υποδοχέων που διαθέτουν στην μεμβράνη τους και αντικατοπτρίζει τις ανάγκες των κυττάρων, όπως τα εμβρυϊκά νευρικά κύτταρα.
Η έλλειψη της σύνθεσης του SAM λόγω της έλλειψης του φολικού και η συνδεδεμένη με αυτή μείωση της μεθυλίωσης έχει σχετιστεί με απώλεια του εντυπώματος, της μόνιμης και προσωρινής ετεροχρωματίνης, χρωμοσωμικές ανακατατάξεις, μεταθέσεις και ενδεχομένως καρκίνο. Ταυτόχρονα, η χρόνια και σε μεγάλη ποσότητα κατανάλωση αλκοόλ έχει σχετιστεί με την κίρρωση του ήπατος, ενώ η μη γρήγορη αντιμετώπιση του μπορεί να οδηγήσει και σε καρκίνο.
Η κατανάλωση αλκοόλ επηρεάζει με δυο τρόπους την πρόσληψη του φολικού και άρα την σύνθεση του SAM. Αφενός, ανταγωνίζεται την πρόσληψη του φολικού και των άλλων απαραίτητων μικροθρεπτικών στοιχείων και αφετέρου ο μεταβολισμός του αλκοόλ οδηγεί στην παραγωγή της ακεταλδεΰδης η οποία μπλοκάρει την συνθάση της μεθειονίνης, στα πλαίσια της ανάκτησης της μεθειονίνης. Επομένως, προ-κλινικά δεδομένα σχετίζουν τη χρήση συμπληρωμάτων φολικού με τον περιορισμό των συμπτωμάτων της κίρρωσης του ήπατος.
Η σύνθεση του SAM προκύπτει από την L-μεθειονίνη, που προσλαμβάνεται από την τροφή καθώς δεν μπορεί να συντεθεί από τον ανθρώπινο οργανισμό, με βασικές πηγές το κρέας, το ψάρι, τα γαλακτοκομικά προϊόντα αλλά και από τους ξηρούς καρπούς και τα όσπρια. Το ένζυμο αδένυλοτρανσφεράση της μεθειονίνης θα χρησιμοποιήσει την μεθειονίνη μαζί με το ΑΤΡ ώστε να συνθέσει το SAM σε μια αντίδραση δυο βημάτων. Στο πρώτο βήμα, το ένζυμο θα διασπάσει τον φωσφοεστερικό δεσμό μεταξύ του 5’υδροξυλίου και των τριών φωσφορικών ομάδων στο ΑΤΡ.
Στο δεύτερο βήμα, το κατάλοιπο αδενοσίνης προστίθεται στη μεθειονίνη ώστε να σχηματίσει το SAM, το οποίο τροφοδοτείται ενεργειακά από τη διάσπαση του δεσμού μεταξύ της α και β φωσφορικής ομάδας, απελευθερώνοντας πυροφωσφορικό και ένα φωσφορικό ανιόν. Στα θηλαστικά, υπάρχουν τρεις ισομορφές του ενζύμου με διαφορετική κινητική και ρύθμιση, υποδηλώνοντας διαφορετική συνεισφορά στη σύνθεση του SAM στους υγιείς ενήλικες και κάτω από φυσιολογικές συνθήκες. Μετά τη χρήση του SAM, παράγεται ομοκυστείνη, η οποία θα μεθυλιωθεί ξανά μέσω της δράσης της συνθάσης της μεθειονίνης. Σε αυτό το στάδιο συμμετέχει και το φολικό οξύ, ενώ εναλλακτικά η ομοκυστείνη μπορεί να εισέλθει σε εναλλακτικό μονοπάτι που θα οδηγήσει στην παραγωγή γλουταθειόνης.
Συνοψίζοντας, η συσχέτισης της έλλειψης SAM με την πρόκληση αναπτυξιακών ποικιλομορφιών αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα του πώς ο μεταβολισμός μπορεί να επηρεάσει το επιγονιδίωμα των κυττάρων, ουσιαστικά να απορρυθμιστούν οι επιγενετικοί μηχανισμοί διατήρησης της μνήμης και να οδηγηθούμε στην πρόκληση ασθένειας.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Folic acid in early pregnancy: a public health success story, FASEB, διαθέσιμο εδώ
- Armstrong, L. (2020). Epigenetics. In Garland Science eBooks., διαθέσιμο εδώ
- Allis, C. D., Caparros, M., Jenuwein, T., & Reinberg, D. (2015), Epigenetics
- S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility, Journal of Hepatology, διαθέσιμο εδώ
