Του Γιώργου Κιοσή,
Λίγα λόγια για τον κιρκάδιο ρυθμό
Ο κιρκαδικός ρυθμός είναι ένα θεμελιώδες, πανταχού παρόν κυτταρικό «ρολόι», το οποίο επιτρέπει στον άνθρωπο να προσαρμόζεται στις εκάστοτε συνθήκες της ημέρας με τη ρύθμιση των μεταβολικών, φυσιολογικών και συμπεριφερικών μηχανισμών του. Ουσιαστικά, το 24ωρης λειτουργίας κιρκαδικό σύστημα λαμβάνει περιβαλλοντικά και μεταβολικά ερεθίσματα, τα οποία επεξεργάζεται και προσαρμόζει στη συνέχεια ανάλογα διάφορες λειτουργίες του οργανισμού, όπως η εναλλαγή ύπνου-αφύπνισης, η κατανάλωση ενεργειακών καυσίμων, καθώς και οι ορμονικές και νευρικές διεργασίες (στοιχεία, δηλαδή, απαραίτητα για τη διατήρηση της ζωής).
Ο κιρκάδιος ρυθμός αποτελεί έναν αυτόνομο μηχανισμό δράσης χρονισμού των εσωτερικών κυτταρικών ρυθμών με βάση τα εξωτερικά ερεθίσματα που λαμβάνει. Στον άνθρωπο, αυτός ο ρυθμικός έλεγχος επιτυγχάνεται με τη βοήθεια ενός συμπλόκου ενεργοποιητικών και ανοστολικών ρυθμιστών, που ονομάζεται «μεταγραφικός βρόγχος μεταφραστικής ανάδρασης». Το κιρκάδιο σύστημα εκτείνεται σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου, καθώς και σε περιφερικά όργανα και ιστούς. Τα φωτεινά ερεθίσματα (π.χ. η έκθεση σε φως) που λαμβάνει ο αμφιβληστροειδής χιτώνας του οφθαλμού μας, επεξεργάζονται από τον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου του εγκεφάλου μας και «μεταφράζεται» σε μήνυμα έτοιμο προς μεταβίβαση σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου ή σε περιφερικά όργανα. Οι νευροδιαβιβαστές συμβάλλουν στην πρώτη μετάδοση, ενώ τα ορμονικά και νευρωνικά σήματα στη δεύτερη. Τα μη φωτεινά σήματα, όπως είναι η πρόσληψη τροφής, μεταφέρονται στις αντίστοιχες περιοχές προς ρύθμιση, χωρίς να διέλθουν μέσω του υπερχιασματικού πυρήνα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ρυθμιστικής δράσης μέσω του υπερχιασματικού πυρήνα αποτελεί η αντιτιθέμενη έκκριση της μελατονίνης (ορμόνη του ύπνου) από την επίφυση (ενδοκρινής αδένας στον εγκέφαλο) και της ορμόνης πρωινού στρες από τα επινεφρίδια (ενδοκρινής αδένας κεφαλικώς των επινεφριδίων), οι οποίες ρυθμίζουν την περιοδικότητα ύπνου – αφύπνισης.
Διαταραχές του κιρκαδικού ρυθμού και εμφάνιση καρκίνου του μαστού
Μόλις το 1960, πραγματοποιήθηκε η πρώτη περιγραφή σχετικά με το πώς η διατάραξη του κιρκαδικού ρυθμού σχετίζεται με την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Γίνεται, λοιπόν, αντιληπτό ότι η νέα αυτή συσχέτιση άρχισε να απασχολεί τους επιστήμονες από την ανακάλυψη των φορητών πηγών φωτός, που έδωσαν τη δυνατότητα στους εργαζομένους να εργάζονται και, ή μόνο, κατά τη διάρκεια της νύχτας. Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, το 80% του παγκόσμιου πληθυσμού εκτίθεται σε φως κατά τις βραδινές ώρες, ενώ το 18-20% των εργαζομένων στην Αμερική και την Ευρώπη δουλεύουν σε βάρδιες ή σε εκ περιτροπής απασχόληση, καθιστώντας τους περισσότερο ευάλωτους σε παθογόνες καταστάσεις, όπως σε καρκίνο του μαστού για τις γυναίκες εργαζόμενες. Σύμφωνα με τον Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον καρκίνο, η εργασία σε βάρδιες είναι εν δυνάμει καρκινογόνα, κάτι που υποστηρίζουν πολλές έρευνες και επιδημιολογικές μελέτες.
Τα γονίδια «ρολογιού» ελέγχονται και δρουν περιοδικά, ενώ έχει αποδειχθεί ότι εξαρτώνται από το στάδιο ανάπτυξης του μαστού. Επίσης, από τη ρύθμιση αυτών επηρεάζεται και η βολογική δραστηριότητα του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού μπορεί να εμφανιστεί με διαφορετικές μορφές, ανάλογα με το μέγεθος του όγκου, την ιστολογική του κατάσταση, την κατάσταση των λεμφαδένων, καθώς και κάποιους δείκτες. Οι 3 δείκτες που χρησιμοποιούνται και υπολογίζονται συνήθως είναι ο υποδοχέας οιστρογόνου, ο υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2, καθώς και ο υποδοχέας προγεστερόνης.
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο κιρκαδικός ρυθμός δρα χάρη σε έναν μεταγραφικό βρόγχο μεταφραστικής ανάδρασης, του οποίου ένας από τους καταστολείς είναι ο PER2. Οι διαταραχές στη ρυθμικότητα έκφρασης αυτού προκαλούν διαταραχές στην έκφραση υποδοχέων οιστρογόνου. Έτσι, η πλήρης απώλεια ρύθμισης αυτού του καταστολέα εμφανίζεται μόνο σε καρκινικά κύτταρα με θετικό δείκτη, ενώ τα αρνητικά καρκινικά κύτταρα γι’ αυτόν τον υποδοχέα έχουν περιορισμένη ρυθμικότητα και όχι εντελώς απούσα.
Γενικά, λοιπόν, οι διαταραχές στους κιρκαδικούς ρυθμούς προκαλούν μεταβολικές αλλαγές και ανοσοκαταστολή, οδηγώντας έτσι σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ο καρκίνος (αλλά και ο διαβήτης και η παχυσαρκία). Επίσης, δεν αποτελούν παράγοντες μόνο καρκίνου του μαστού, αλλά και άλλων μορφών, όπως προστάτη, παχέος εντέρου κ.τ.λ.
Κιρκαδική χρονοθεραπεία και θεραπεία του καρκίνου
Η χημειοθεραπεία αποτελεί μία από τις πιο συνήθεις και δημοφιλής θεραπευτικές προσεγγίσεις σε όλους σχεδόν τους τύπους καρκίνου. Η μέθοδος αυτή διαταράσσει αρκετές φορές τον κιρκαδικό ρυθμό των καρκινοπαθών. Έτσι, είναι απαραίτητη η χρήση ουσιών, με τις οποίες θα ενισχύεται ο κιρκαδικός ρυθμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι Sulli και συνεργάτες ταξινόμησαν σε 3 κατηγορίες τις θεραπευτικές προσεγγίσεις: πρώτον, «εκπαίδευση του ρολογιού», δηλαδή παρεμβάσεις για την ενίσχυση ή τη διατήρηση ενός ισχυρού κιρκάδιου ρυθμού. Δεύτερον, «χορήγηση φαρμάκων στο ρολόι», που αναφέρεται στη χρήση μορίων που στοχεύουν άμεσα ένα κιρκαδικό ρολόι, και τέλος «χρονισμός των φαρμάκων», που είναι η βελτιστοποίηση του χρονοδιαγράμματος των φαρμάκων για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και τη μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών. Οι μέθοδοι αυτοί μπορούν να εφαρμοστούν είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό, για να επιτευχθεί ο επιδιωκόμενος σκοπός και να βελτιωθεί η εμπειρία των ασθενών από την κατάσταση της χημειοθεραπείας.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Altered Circadian Rhythms and Breast Cancer: From the Human to the Molecular Level, National Library of Medicine, διαθέσιμο εδώ
- Roles of circadian clocks in cancer pathogenesis and treatment, Nature (Experimental & Molecular Medicine), διαθέσιμο εδώ
- The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep, Nature, διαθέσιμο εδώ
