Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται περισσότερο από μικροβιακά κύτταρα παρά από ανθρώπινα και ο όγκος των δημοσιεύσεων τα τελευταία χρόνια, ειδικά με την ανάπτυξη νέων τεχνικών γονιδιωματικής, μεταγονιδιωματικής, μεταγραφωματικής, μεταπρωτεωμικής και μεταβολομικής, δείχνει τη σημασία του μικροβιώματος στην ευρύτερη φυσιολογία του οργανισμού. Το ανθρώπινο σώμα δημιουργεί επιμέρους ενδιαιτήματα με διαφορετικά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά και άρα φιλοξενεί διαφορετικά είδη μικροβίων, στα οποία περιλαμβάνονται βακτήρια, μύκητες, αρχαία, αλλά και ιοί.
Το μικροβίωμα του γαστρεντερικού σωλήνα αποτελεί το καλύτερα μελετημένο μικροβίωμα και έχει βρεθεί πως σχετίζεται με διάφορες πτυχές του ανθρώπινου σώματος. Αυτές περιλαμβάνουν την πέψη της τροφής, την παραγωγή ουσιών που δεν μπορούμε να συνθέσουμε, όπως η Βιταμίνη Κ, τη συμμετοχή στη ρύθμιση των μηχανισμών της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας, αλλά και την επικοινωνία με το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα.
Με τον όρο δυσβίωση αναφερόμαστε στη διαταραχή της φυσιολογικής μικροχλωρίδας του εντέρου, η οποία προκαλείται από διάφορους παράγοντες, μεταξύ των οποίων είναι η μακροχρόνια χορήγηση αντιβιοτικών για την αντιμετώπιση μικροβιακών λοιμώξεων, με αποτέλεσμα την αλλαγή της αφθονίας κάποιων ειδών μικροβίων σε σχέση με κάποια άλλα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αφενός τη διατάραξη των φυσιολογικών διεργασιών, στις οποίες συμμετέχει το μικροβίωμα, και αφετέρου την ανάπτυξη ευκαιριακών παθογόνων.
Η πιο κοινή επιπλοκή της δυσβίωσης, έπειτα από τη χορήγηση αντιβιοτικών, είναι η σχετιζόμενη με αυτά διάρροια, με τα συμπτώματα να αρχίζουν από ήπια μέχρι και σοβαρή διάρροια, διάτρηση του εντερικού επιθηλίου, εκτεταμένη φλεγμονή στο κόλον, γνωστή ως ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, ως και θάνατο. Επομένως, είναι πολύ σημαντικό να αναπτύξουμε διαγνωστικές τεχνικές και να βρούμε βιοδείκτες που θα επιτρέψουν τη χορήγηση της αποτελεσματικότερης θεραπείας.
Από τα διάφορα εντερικά μικρόβια που προκαλούν αυτού του τύπου διάρροια, τα στελέχη του Clostridiodes difficile είναι αυτά που αποτελούν τον βασικό παράγοντα μόλυνσης και έχουν μεγάλη ικανότητα παθογονικότητας και ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά. Μάλιστα, το 2020 στις Η.Π.Α. έφτασαν να προκαλούν 101,3 υποθέσεις ανά 100.000 κατοίκους.
Το C. difficile αποτελεί ένα ραβδόμορφο, κατά gram θετικό βακτήριο, αναερόβιο και με ικανότητα σχηματισμού ενδοσπορίων. Το βακτήριο υπάρχει στο 5% των υγιών ενηλίκων που χαρακτηρίζονται ως ασυμπτωματικοί φορείς και στην πλειονότητα των νεογέννητων. Η έναρξη της μόλυνσης σηματοδοτείται όταν αυξηθεί η αφθονία του, κάτι που ευνοείται σε συνθήκες διαταραχής του φυσιολογικού μικροβιώματος.
Η παθογονικότητά του στηρίζεται στην παραγωγή και έκκριση της εντεροτοξίνης Α και της κυτοτοξίνης Β. Αυτές κωδικοποιούνται σε συγκεκριμένο γενετικό τόπο στο βακτηριακό γονιδίωμα, μαζί με τους θετικούς και αρνητικούς ρυθμιστές τους, και δομικά αποτελούνται από τρείς διακριτές επικράτειες.
Η μετάδοσή του βασίζεται στα κόπρανα και γενικά σε μολυσμένες επιφάνειες. Αυτό, σε συνδυασμό με την ανθεκτικότητα των ενδοσπορίων στα συνήθη χημικά που χρησιμοποιούνται στην καθαριότητα, οδηγεί στην παραμονή του για μεγάλα διαστήματα σε επιφάνειες των νοσοκομείων. Σε αυτές τις συνθήκες, υπάρχουν ευάλωτοι ασθενείς είτε λόγω της χορήγησης αντιβιοτικών για άλλους λόγους είτε λόγω εξασθενημένου ανοσοποιητικού, συνιστώντας τον κατάλληλο «στόχο» για το βακτήριο.
Η πρώτη επικράτεια αποτελεί μια δίλοβη, σφαιρική επικράτεια με λειτουργία πρωτεάσης και συμβάλλει στην επεξεργασία του εαυτού της. Η δεύτερη αποτελεί το καρβόξυ-τελικό άκρο της πρωτεΐνης και συμβάλλει στην πρόσδεσή της στον μεμβρανικό υποδοχέα στα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου και στην ενδοκυττάρια μετακίνηση. Η τρίτη επικράτεια περιλαμβάνει το αμίνο-τελικό άκρο της πρωτεΐνης και διαθέτει λειτουργία γλυκοτρανσφεράσης.
Ο μηχανισμός των τοξινών περιλαμβάνει την απενεργοποίηση των GTP πρωτεϊνών της Rho οικογένειας. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι υπεύθυνες για τη ρύθμιση των στοιχείων του κυτταρικού σκελετού και συγκεκριμένα των ινιδίων της ακτίνης. Παίζουν σημαντικό ρόλο στην αναδιαμόρφωσή τους και στον σχηματισμό των stress fibers ως απόκριση σε σηματοδοτικές κινάσες.
Συνολικά, αυτό οδηγεί σε αλλαγές στη μορφολογία και την ακεραιότητα των επιθηλιακών κυττάρων, επηρεάζοντας τη διαπερατότητα του βλεννογόνου. Παράλληλα, αυτές οι πρωτεΐνες ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο μέσω ελέγχου των MAPK κινασών, ενώ στα ενδοθηλιακά κύτταρα, δηλαδή στα επιθηλιακά κύτταρα που αποτελούν τα τοιχώματα των αγγείων, η απενεργοποίησή τους οδηγεί στην απόπτωση των κυττάρων.
Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μεταλλάγματα ως προς τις δυο τοξίνες, φάνηκε πως μόνη της η κυτοτοξινη Β, έπειτα από μετάλλαξή απώλειας λειτουργίας για την ενδοτοξίνη Α, μπορούσε να προκαλέσει ίδιας σοβαρότητας συμπτώματα σε σύγκριση με το αγρίου τύπου. Παράλληλα, σε κάποια στελέχη έχει βρεθεί και η τοξίνη CDT που έχει σχετιστεί με σοβαρότερης μορφής διάρροια, μεγαλύτερη πιθανότητα επανεμφάνισης και υψηλότερη θνησιμότητα. Προφανώς, παράγει και άλλους παράγοντες που διευκολύνουν την προσκόλληση και την αποίκιση του ξενιστή.
Η ανάδειξή του ως ο κύριος παράγοντας ενδονοσοκομειακών γαστρεντερικών μολύνσεων καθιστά επιτακτική ανάγκη την εύρεση αποτελεσματικών θεραπειών. Παρότι η χρήση αντιβιοτικών αποτελεί την καθιερωμένη αντιμετώπιση αυτών των μολύνσεων, συχνά έχει σχετιστεί με επανεμφάνιση. Η χρήση θεραπειών βασισμένες στο μικροβίωμα στηρίζεται στο γεγονός ότι η ραγδαία ανάπτυξη του βακτηρίου για την πρόκληση ασθένειας σχετίζεται άμεσα με μια αρχική διαταραχή του μικροβιώματος.
Ανερχόμενη θεραπευτική προσέγγιση αποτελεί η μεταμόσχευση κοπράνων, στην οποία λαμβάνονται επιχρίσματα από «υγιή» άτομα και με κατάλληλη επεξεργασία αποδίνονται σε δέκτες με διαταραγμένο μικροβίωμα. Η προσέγγιση αυτή χρησιμοποιείται και στην αντιμετώπιση αυτοάνοσων νοσημάτων, καθώς το μικροβίωμα του εντέρου αποτελεί σημαντικό ρυθμιστή των ανοσολογικών αποκρίσεων.
Συμπεραίνοντας, ο στόχος της μεταμόσχευσης κοπράνων είναι η αποκατάσταση της ποικιλομορφίας του εντερικού μικροβιώματος για να περιοριστεί η υπεραύξηση του C. difficile και να περιοριστεί η πιθανότητα επανάκαμψής του. Βασικά εμπόδια για τη διευρυμένη χρήση της, μεταξύ άλλων, είναι η δυσκολία ανάπτυξης κριτηρίων για την εύρεση «υγιών» δοτών και οι βιοηθικοί-νομικοί περιορισμοί μεταξύ δότη και δέκτη του μοσχεύματος.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- C. difficile biomarkers, pathogenicity and detection, Science Direct. Διαθέσιμο εδώ
- Stallhofer, J., Steube, A., Katzer, K., & Stallmach, A. (2024), Microbiota-Based Therapeutics as New Standard-of-Care Treatment for Recurrent Clostridioides difficile Infection, Visceral Medicine. Διαθέσιμο εδώ
