Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Ο άνθρωπος, ως διπλοειδής οργανισμός, διαθέτει ένα σετ 23 χρωμοσωμάτων από κάθε γονέα. Τα χρωμοσώματα αυτά δημιουργούν ζεύγη ομόλογων χρωμοσωμάτων, δηλαδή χρωμοσώματα που δεν έχουν την ίδια αλληλουχία βάσεων αλλά έχουν σε ίδιες θέσεις τους ίδιους γενετικούς τόπους. Γενετικός τόπος μπορεί να είναι από ένα γονίδιο ως μια ευρύτερη περιοχή ενός χρωμοσώματος. Στα γονίδια υπάρχουν διαφορετικές μορφές ή παραλλαγές τους όπως τις είχε χαρακτηρίσει ο Greg Mendel κατά τις γενετικές του μελέτες στο μπιζέλι για την εύρεση των αρχών που διέπουν την κληρονομικότητα. Σήμερα αυτές αποτελούν τα αλληλόμορφα και για κάθε γονίδιο σε ένα διπλοειδή οργανισμό υπάρχουν δυο.
Για μεγάλο χρονικό διάστημα, υπήρχε η αντίληψη πως εφόσον ένας οργανισμός είναι διπλοειδής, θα έπρεπε να εκφράζει και τα δυο του αλληλόμορφα, δεδομένου προφανώς ότι δεν έχει κάποια μεταλλαγή απώλειας της λειτουργίας που δεν του το επιτρέπει. Μετέπειτα έρευνες, όμως, έδειξαν πως υπάρχουν γονίδια στα οποία εκφράζεται το ένα από τα δυο αλληλόμορφα ανάλογα από ποιον γονιό προέρχεται το χρωμόσωμα και όχι με βάση την αλληλουχία του.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά περιγράφουν ένα επιγενετικό φαινόμενο, καθώς αποτελεί μια κληρονομική αλλαγή στον φαινότυπο που δεν περιλαμβάνει μεταλλαγή στο DNA. Τα γονίδια αυτά ονομάστηκαν εντυπωμένα, δηλαδή όταν ένα γονίδιο χαρακτηρίζεται ως πατρικά εντυπωμένο τότε αυτό σημαίνει πως το πατρικό αλληλόμορφο δεν εκφράζεται, σε αντίθεση με το μητρικό αλληλόμορφο, και το αντίστροφο συμβαίνει σε ένα μητρικά εντυπωμένο γονίδιο.
Χαρακτηριστικό παράδειγμα εντυπωμένων γονιδίων που έχει μελετηθεί αρκετά είναι ο γενετικός τόπος Igf2/H19 ήδη από το 1993. Στο Igf2, εκφράζεται το μητρικό αλληλόμορφο ενώ στο H19 εκφράζεται το πατρικό αλληλόμορφο. Ο τόπος βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7, ενώ παρατηρείται ακόμα ένα στοιχείο ενισχυτή και μια περιοχή ελέγχου του εντυπώματος. Ο ενισχυτής αποτελεί cis-ρυθμιστικό στοιχείο που μπορεί να βρίσκεται είτε καθοδικά είτε ανοδικά ενός γονιδίου, σε κοντινή απόσταση από τον υποκινητή ή ακόμα και πολλά ζεύγη βάσεων μακριά ή ακόμα και εντός του. Στα στοιχεία του ενισχυτή συνδέονται συγκεκριμένοι trans-μεταγραφικοί ενεργοποιητές που συνδέονται ταυτόχρονα, τόσο πάνω στο DNA, όσο και με πολυπρωτεινικά σύμπλοκα τα οποία μεσολαβούν την αλληλεπίδραση με τη μεταγραφική μηχανή. Η μηχανή αυτή αποτελείται από συγκεκριμένους μεταγραφικούς παράγοντες και την RNA πολυμεράση 2. Στην περίπτωση που ο ενισχυτής είναι μακριά από τον υποκινητή, η αλληλεπίδραση αποτελεί την κάμψη της χρωματίνης, ώστε να έρθουν σε εγγύτητα.
Ο κατάλληλος συνδυασμός μεταγραφικών ενεργοποιητών είναι αυτός που θα οδηγήσει πολλαπλασιαστικά στην έκφραση του υπεύθυνου γονιδίου. Όπως είναι λογικό στο ανθρώπινο γονιδίωμα υπάρχουν πολυάριθμοι ενισχυτές και δεν είναι ενεργοί όλοι σε όλους τους κυτταρικούς τύπους ή σε όλα τα αναπτυξιακά στάδια ενός κυττάρου και κάτω από όλες τις συνθήκες που μπορεί να βρεθεί.
Η μεθυλίωση του DNA αποτελεί τον πρώτο βιοχημικό μηχανισμό της επιγενετικής που μελετήθηκε και συμβαίνει στα θηλαστικά, κατά κύριο λόγο, αλλά όχι αποκλειστικά, σε δινουκλεοτίδια CpG, δηλαδή όταν μια κυτοσίνη θα συνδεθεί μέσω φωσφοδιεστερικού δεσμού με μια γουανίνη. Η μεθυλομάδα προστίθεται στον 5’ άνθρακα του δακτυλίου της κυτοσίνης επομένως αποκαλείται 5’ μέθυλοκυτοσίνη. Όσον αφορά το εντύπωμα, η περιοχή ελέγχου που υπάρχει στον τόπο των Igf2/H19 μπορεί να μεθυλιωθεί. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να αποτρέπει την πρόσδεση του CTCF που είναι ένας σημαντικός παράγοντας ρύθμισης της δομής της χρωματίνης.
Όταν, λοιπόν, η περιοχή ελέγχου του εντυπώματος είναι μεθυλιωμένη, ο CTCF δεν προσδένεται και άρα μπορεί να σχηματιστεί η λούπα της χρωματίνης που θα επιτρέψει την αλληλεπίδραση του Igf2 με τον ενισχυτή. Αυτό, όμως, αποκλείει την αλληλεπίδραση του με το εγγύτερο γονίδιο Η19. Όταν δεν υπάρχει μεθυλίωση στην περιοχή ελέγχου, ο CTCF προσδένεται, αποτρέπει την παραπάνω αλληλεπίδραση και έτσι ο ενισχυτής ελέγχει την έκφραση του γειτονικού του Η19 παρά του Igf2.
Η σημασία της μεθυλίωσης στη διατήρηση της μονοαλληλικής έκφρασης, δηλαδή της έκφρασης του ενός από τα δυο αλληλόμορφα, φαίνεται από πειράματα στα οποία μεταλλάσσεται το υπεύθυνο ένζυμο της μεθυλίωσης της κυτοσίνης και τα κύτταρα αρχίζουν να εκφράζουν και το δεύτερο αλληλόμορφο.
Υπάρχουν δυο σύνδρομα τα οποία έχουν σχετιστεί με την απώλεια του εντυπώματος. Το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, στο οποίο παρατηρείται μικροκεφαλία, μακρογλωσσία και ομφαλοκήλη και οι όγκοι Wilms στους νεφρούς.
΄Όπως αναφέρθηκε ήδη, η απώλεια της μεθυλίωσης του DNA έχει σχετιστεί με την απώλεια του εντυπώματος. Επομένως, τα ένζυμα που κάνουν ή αφαιρούν τις επιγενετικές τροποποιήσεις, όπως η μεθυλίωση, αποτελούν στόχο φαρμακευτικών εταιρειών ως τα λεγόμενα “epidrugs” και συνήθως αποτελούν αναστολείς τους. Η ανάπτυξη τέτοιων φαρμάκων λόγω της αντιστρεψιμότητας των επιγενετικών τροποποιήσεων και της δράσης των αναστολέων που χρησιμοποιούνται, δεν εγείρει τα ίδια βιοηθικά ερωτήματα όπως στην περίπτωση της αλλαγής στην αλληλουχία του γονιδιώματος.
Συμπεραίνοντας, η απώλεια του εντυπώματος φαίνεται να προκαλεί σοβαρά αναπτυξιακά προβλήματα με κύριο ρόλο να παίζει η μεθυλίωση του DNA. Σημαντική παρατήρηση αποτελεί πως υπάρχουν γονίδια στα οποία εκφράζεται το ένα αλληλόμορφο χωρίς όμως να είναι εντυπωμένα, όπως των ιντερλευκινών 2 και 4 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Άρα, ένα εντυπωμένο γονίδιο είναι μονοαλληλικά εκφραζόμενο, αλλά ένα μονοαλληλικά εκφραζόμενο γονίδιο δεν είναι εντυπωμένο.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- L. Armstrong, Epigenetics, Garland Science eBooks, 2020, διαθέσιμο εδώ
- Allis, C. D., Caparros, M., Jenuwein, T., & Reinberg, D., Epigenetics, 2015
