Του Στάθη Παυλίδη,
Όταν πρόκειται για μονόφθαλμα πλάσματα, το πρώτο πράγμα που έρχεται κατά νου είναι οι κύκλωπες της ελληνικής μυθολογίας, ένας λαός τερατόμορφων ανθρώπων, γιων του Ποσειδώνα, που φέρουν έναν και μοναδικό οφθαλμό στη μέση του μετώπου. Σήμερα είναι πλέον γνωστό ότι η κυκλωπία αποτελεί μια σπάνια και θανατηφόρα συγγενή ανωμαλία συνοδευόμενη από χαρακτηριστικές δυσμορφίες στο πρόσωπο και συγκεκριμένα την εμφάνιση ενός οφθαλμικού κόγχου αντί για δύο. Η κλινική αυτή κατάσταση οδηγεί σε θνησιγένεια, καθώς ο εγκέφαλος και άλλα μέρη του σώματος δεν αναπτύσσονται φυσιολογικά στα έμβρυα που πάσχουν. Η μελέτη, όμως, αυτής της διαταραχής ενδέχεται να συμβάλει στην ανακάλυψη θεραπευτικών μεθόδων για διάφορους τύπους καρκίνου.
Προκειμένου να κατανοήσουμε τις προοπτικές της κυκλωπίας, θα ήταν πρώτα χρήσιμο να κατανοήσουμε την αιτιότητα της διαταραχής αυτής η οποία είναι η ελλαττωματική ανάπτυξη του εμβρυικού εγκεφάλου. Σε ένα αναπτυσσόμενο έμβρυο σπονδυλωτών, ο εγκέφαλος αποτελείται από τρεις περιοχές, τον πρόσθιο εγκέφαλο, τον μέσο εγκέφαλο και τον οπίσθιο εγκέφαλο. Ο πρόσθιος εγκέφαλος σταδιακά διαφοροποιείται σε δύο περιοχές, το διεγκέφαλο και το τελενγκέφαλο, καταβολές του έσω και έξω μέρους του εγκεφάλου αντίστοιχα. Όταν παρεμποδίζεται η διαφοροποίηση αυτή του πρόσθιου εγκεφάλου παρεμποδίζεται ως αποτέλεσμα η ανάπτυξη σημαντικών εγκεφαλικών δομών, όπως των ημισφαιρίων. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται ολοπροσεγκεφαλία (holoprosencephaly ή HPE) η σοβαρότητα των επιπτώσεων της οποίας εξαρτάται από την έκταση της βλάβης κατά την ανάπτυξη.
Η κυκλωπία αποτελεί τη σοβαρότερη και σπανιότερη μορφή ολοπροσεγκεφαλίας και ονομάζεται έτσι από το εμφανέστερο σύμπτωμά της που είναι η εμφάνιση ενός μοναδικού οφθαλμού, ενώ συνήθως τα έμβρυα που πάσχουν εμφανίζουν ένα επιπλέον διακριτό σύμπτωμα που είναι η εμφάνιση μιας προβοσκίδας πάνω από τον οφθαλμό. Η κυκλωπία εμφανίζεται προσεγγιστικά 1 στις 100 χιλιάδες γεννήσεις και έχει απόλυτη θνησιγένεια. Αντίθετα, η HPE, με πιο ήπιες μορφές της, είναι περισσότερο συνηθισμένη με συχνότητα εμφάνισης 1 στις 250 συλλήψεις και 1 σε κάθε 16 χιλιάδες γεννήσεις, ενώ τα έμβρυα που πάσχουν μπορούν και επιβιώνουν. Η αυξημένη αυτή συχνότητα εμφάνισης της ολοπροσεγκεφαλίας οφείλεται στην πολυπαραγοντικότητα της ασθένειας, δηλαδή πολλαπλά αίτια όπως ουσίες με τερατογενή δράση, καθώς και χρωμοσωμικές και γονιδιακές μεταλλάξεις. Συγκεκριμένα, μια ειδική γονιδιακή μετάλλαξη είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη και βρίσκεται στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών.
Το κυρίως υπεύθυνο γονίδιο για την ολοπροσεγκεφαλία είναι το γονίδιο Sonic Hedgehog (SHH), το οποίο κωδικοποιεί την ομώνυμη πρωτεΐνη και σχετίζεται επίσης με την εμφάνιση διαφόρων τύπων καρκίνου. Ειδικότερα, το προκείμενο γονίδιο «δίνει εντολή» στον πρόσθιο εγκέφαλο να διαφοροποιηθεί στα εγκεφαλικά ημισφαίρια μέσω της γενετικής οδού SHH. Όταν υφίσταται μετάλλαξη το γονίδιο αυτό, τότε διακόπτεται η προαναφερθείσα οδός και ο προσεγκέφαλος δε διαφοροποιείται φυσιολογικά με αποτέλεσμα την εκδήλωση της HPE. Το γονίδιο Sonic Hedgehog μετά τη γέννηση παραμένει αδρανές, ενώ σε περίπτωση ενεργοποίησής του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και καρκίνο. Αφενός, σε ένα έμβρυο η παρέμβαση στην σηματοδοτική οδό SSH θα απόβαινε καταστρεπτική με τον κίνδυνο εμφάνισης της HPE να εγκυμονεί. Αφετέρου, η ίδια παρέμβαση μετά τη γέννηση θα μπορούσε να έχει καθοριστική σημασία στη θεραπεία διαφόρων τύπων καρκίνου.
Αυτό ακριβώς αποδείχθηκε με την ανακάλυψη της κυκλωπαμίνης. Το 1968 παρατηρήθηκε ένας πληθυσμός προβάτων στο Αϊντάχο των Ηνωμένων Πολιτειών, ο οποίος γεννούσε κυκλωπικά αρνιά. Οι επιστήμονες αργότερα κατάφεραν να αποδώσουν το συστηματικό αυτό φαινόμενο στην κυκλωπαμίνη, ένα στεροειδές το οποίο κατανάλωναν τα πρόβατα κατά τη βοσκή τους από το φυτό veratrum californicum. Το στεροειδές ήταν ικανό να διακόπτει την οδό SHH με απόρροια την ολοπροσεγκεφαλία στα έμβρυα πρόβατα. Η μελέτη της κυκλωπαμίνης γεννά τεράστιες προοπτικές σε θεραπευτικές μεθόδους διαφόρων τύπων καρκίνου.
Προκλήσεις, ωστόσο, στην προσπάθεια αξιοποίησης της κυκλωπαμίνης είναι ήδη υπαρκτές. Ιδιαίτερες προκλήσεις που καλούνται να υπερκεράσουν οι ερευνητές είναι η σύνθετη φύση του μορίου της κυκλωπαμίνης με δυσκολία τη δημιουργία και εξαγωγή του σε επαρκή για μελέτη ποσότητα. Εξίσου ανασταλτική έχει υπάρξει η αδυναμία εύρεσης τρόπου παροχής του συμπλόκου της κυκλωπαμίνης στον άνθρωπο, έτσι ώστε να αποτελέσει αποτελεσματικό φάρμακο για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Επομένως, οι εξελίξεις της θεραπείας του καρκίνου βρίσκονται σε πολύ καλό δρόμο. Ήδη τη στιγμή που μιλάμε ερευνητικές εργασίες με στόχο την εξακρίβωση της θεραπευτικής δράσης του SHH γονιδίου βρίσκονται σε εξέλιξη και αναφορές περιστατικών κυκλωπίας φέρνουν την επιστημονική κοινότητα ολοένα πιο κοντά στην υλοποίηση του στόχου αυτού. Το μέλλον επιφυλάσσει θετικές εξελίξεις και θα πρέπει να είμαστε έτοιμοι να το υποδεχτούμε. Κρατάμε μάτια δεκατέσσερα!
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Fetal Cyclopia, Proboscis, Holoprosencephaly, and Polydactyly: A Case Report With Review of Literature, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
- I only have eye for ewe: the discovery of cyclopamine and development of Hedgehog pathway-targeting drugs, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
- Beyond cyclopamine: Targeting Hedgehog signaling for cancer intervention, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
