Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Η χρήση συνδυασμού φαρμάκων απέναντι στα αναδυόμενα ανθεκτικά βακτήρια δεν αποτελεί καινοτομία, καθώς χρησιμοποιείται ήδη για την αντιμετώπιση διάφορων μορφών καρκίνου, του συνδρόμου επίκτητης ανοσοανεπάρκειας, αλλά και της φυματίωσης. Ανάμεσα στους διάφορους συνδυασμούς αντιβιοτικών, η χρήση β-λακταμών εμφανίζει σημαντικά πλεονεκτήματα, καθώς συγκριτικά με άλλες τάξεις αντιβιοτικών, προκαλεί λιγότερη τοξικότητα.
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμακευτικών ουσιών μπορεί να έχουν τρία αποτελέσματα. Το πρώτο είναι η προσθετική δράση, δηλαδή η συνδυαστική δράση που είναι ίση με το άθροισμα της δράσης των επιμέρους ουσιών. Το δεύτερο είναι η συνεργατική δράση, όταν το συνδυαστικό αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο της μονοθεραπείας και των δυο μαζί, ενώ το τρίτο είναι η ανταγωνιστική δράση, δηλαδή τα αντιβιοτικά δρουν κατασταλτικά το ένα για το άλλο.
Τα πλεονεκτήματα της συνδυαστικής θεραπείας σε σχέση με τη μονοθεραπεία είναι πως, σε θεωρητικό επίπεδο, η πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικότητας σε δυο αντιβιοτικά είναι το γινόμενο της πιθανότητας ανάπτυξης και στα δυο επιμέρους. Αυτό δεν ισχύει λόγω των φαινομένων της συν-ανθεκτικότητας, δηλαδή της ταυτόχρονης ανθεκτικότητας σε δυο ή παραπάνω αντιβιοτικά λόγω κωδικοποίησής τους στο ίδιο γενετικό στοιχείο, αλλά λόγω της διασταυρούμενης ανθεκτικότητας. Με άλλα λόγια, ο μηχανισμός ανθεκτικότητας για ένα αντιβιοτικό οδηγεί σε μεγαλύτερη ευαισθησία απέναντι σε ένα δεύτερο αντιβιοτικό.
Παράλληλα, σε περιπτώσεις συνέργειας η δράση του συνδυασμού αντιβιοτικών οδηγεί σε αποτελεσματικότερη θεραπεία. Επιπλέον, σε κάποιες περιπτώσεις έχει δειχθεί πως υπάρχει η δυνατότητα χρήσης μικρότερων συγκεντρώσεων και ενδεχόμενη λιγότερη συνολική τοξικότητα.
Στις β-λακτάμες συγκαταλέγεται το πρώτο αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε το 1928 από τον Αλεξάντερ Φλέμινγκ, η πενικιλίνη. Η ουσία αυτή χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά πειραματικά σε έναν αστυνομικό, ο οποίος είχε μολυνθεί από στρεπτόκοκκο και σταφυλόκοκκο κατά τη διάρκεια καθαρισμού του κήπου του όταν γρατζουνίστηκε σε μια τριανταφυλλιά. Παρά την εμφανή του πρόοδο μετά την πρώτη χρήση, εν τέλει υποτροπίασε λόγω αδυναμίας σύνθεσης επαρκούς ποσότητας αντιβιοτικού την περίοδο εκείνη.
Η ανακάλυψη της πενικιλίνης, που παράγεται από τον μύκητα Penicillium chrysogenum, καθώς και όλες οι υπόλοιπες τάξεις των αντιβιοτικών, οδήγησαν στην επανάσταση της σύγχρονης ιατρικής ως θεραπευτικά μέσα μαζί με την ανάπτυξη των εμβολίων ως προφυλακτικό μέσο. Οι β-λακτάμες, πέρα από τις πενικιλίνες, περιλαμβάνουν τις κεφαλοσπορίνες, τους αναστολείς β-λακταμασών, τις καρβαπενέμες και τις μονομπακτάμες.
Οι β-λακτάμες στοχεύουν στην αναστολή σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος και συγκεκριμένα της πεπτιδογλυκάνης. Η διαδικασία σύνθεσης της περιλαμβάνει δυο επιμέρους αντιδράσεις, της τρανσγλυκοζηλίωσης και της τρανσπεπτιδάσης. Η όλη διαδικασία αρχίζει από το κυτταρόπλασμα με τη σύνθεση των πρόδρομων μορίων και στα gram αρνητικά βακτήρια, συγκεκριμένα, ολοκληρώνεται στο περίπλασμα, δηλαδή τον χώρο μεταξύ της πλασματικής μεμβράνης και της εξωκυττάριας μεμβράνης.
Τα υπεύθυνα ένζυμα είναι οι Penicillin Binding Proteins (PBPs), οι οποίες χωρίζονται σε επιμέρους ομάδες με βάση το μοριακό τους βάρος και τις ενζυμικές τους δράσεις. Οι β-λακτάμες στοχεύουν στην αντίδραση της τρανσπεπτιδάσης. Συγκεκριμένα, προσομοιάζουν το υπόστρωμα του ενζύμου με αποτέλεσμα να το «παγιδεύουν»’ και έτσι να εμποδίζεται η ολοκλήρωση της σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης.
Όσον αφορά τους μηχανισμούς ανθεκτικότητας στα αρνητικά κατά gram βακτήρια απέναντι στις β-λακτάμες, αρχικά έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις στις πορίνες, δηλαδή στα πρωτεϊνικά σύμπλοκα που υπάρχουν στην εξωκυττάρια μεμβράνη και επιτρέπουν την είσοδο υδρόφιλων μορίων που δεν μπορούν να περάσουν μέσω της λιπιδικής μεμβράνης. Οι μεταλλάξεις αυτές μπορούν να επηρεάζουν τη διάμετρο των πορινών ή των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων.
Παράλληλα, υπάρχουν οι β-λακτάμάσες, ένζυμα τα οποία στοχεύουν β-λακτάμες και τις απενεργοποιούν. Τα ένζυμα αυτά έχουν μεγάλο εύρος εξειδίκευσης και, κυρίως, κωδικοποιούνται στα πλασμίδια των βακτηρίων. Τα πλασμίδια είναι έξω-χρωμοσωμικά γενετικά στοιχεία, δίκλωνα, κυκλικά ή γραμμικά και μπορούν να μεταφερθούν μεταξύ των μικροβίων οδηγώντας στην διάδοση αυτής της ανθεκτικότητας.
Έχουν προταθεί έξι μοριακοί μηχανισμοί αλληλεπίδρασης μεταξύ διάφορων συνδυασμών αντιβιοτικών. Ο πρώτος μηχανισμός περιγράφει πως η δράση του ενός αντιβιοτικού αυξάνει τη διαθέσιμη ποσότητα του δεύτερου. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί είτε με την αύξηση της ποσότητας που εισέρχεται στο κύτταρο λόγω της δράσης του πρώτου αντιβιοτικού είτε με τη μείωση της ποσότητας που το κύτταρο εξάγει λόγω του ανταγωνισμού μεταξύ των δυο για τα συστήματα εκροής του κυττάρου.
Ο δεύτερος μηχανισμός περιλαμβάνει τη στόχευση του μηχανισμού ανθεκτικότητας από το πρώτο αντιβιοτικό, όπως για παράδειγμα ένα ένζυμο που μετατρέπει το αντιβιοτικό σε μη ενεργή μορφή, ώστε το δεύτερο να μπορέσει να δράσει. Χαρακτηριστικό και διαδεδομένο παράδειγμα αποτελεί η χρήση β-λακταμών με κατάλληλους αναστολείς β-λακταμασών.
Ο τρίτος και τέταρτος μηχανισμός στοχεύουν συγκεκριμένα βιοχημικά μονοπάτια είτε δρώντας απέναντι σε ένα είτε σε δυο διαφορετικά, αλλά που συνεισφέρουν στον ίδιο φαινότυπο. Σε αυτούς τους μηχανισμούς, θεωρείται πως η συνολική δράση των αντιβιοτικών είναι μεγαλύτερη από την αντίστοιχη της μονοθεραπείας λόγω της δράσης είτε σε διαδοχικά μονοπάτια είτε στους μηχανισμούς αρνητικής και θετικής ανατροφοδότησης. Μάλιστα, υπάρχει χρονική εξάρτηση σε ποιο από τα δυο αντιβιοτικά θα έχει μεγαλύτερη επίπτωση στο φαινότυπο του κυττάρου.
Ο πέμπτος μηχανισμός δείχνει πως η συνέργεια μεταξύ δυο αντιβιοτικών μπορεί να προκύψει λόγω της αμφίδρομης σταθεροποίησης των αντιβιοτικών στον στόχο δράσης τους. Η αλληλεπίδραση αυτή παρατηρείται στα αντιβιοτικά που επηρεάζουν την μετάφραση του κυττάρου, καθώς συνδέονται στο ριβόσωμα. Η σύνδεση του πρώτου οδηγεί σε στερεοχημική αλλαγή του ριβοσώματος και αποτελεσματικότερη σύνδεση του δεύτερου, καθώς το τελευταίο διατηρεί συνδεδεμένο το πρώτο.
Ο έκτος μηχανισμός, που έχει δειχθεί κυρίως σε περιπτώσεις ανταγωνιστικής ή και κατασταλτικής δράσης του συνδυασμού αντιβιοτικών, περιγράφει πως η δράση του ενός αντιβιοτικού είτε αντικρούει άμεσα τη δράση του δεύτερου είτε έμμεσα, καθώς επάγει την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν τους μηχανισμούς ανθεκτικότητας του δεύτερου.
Συνοψίζοντας, η αποτελεσματική αντιμετώπιση του αναδυόμενου προβλήματος της ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά απαιτεί διεπιστημονική προσέγγιση και ανάπτυξη μια σειράς μεθόδων και τεχνικών για τη μελέτη της. Η χρήση συνδυασμού αντιβιοτικών και, συγκεκριμένα, β-λακταμών είναι πολλά υποσχόμενη και φαίνεται να ξεχωρίζει σε σχέση με άλλες κλάσεις αντιβιοτικών.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- How antibiotics work together: molecular mechanisms behind combination therapy. ScienceDirect. Διαθέσιμο εδώ
- Antibiotic combination therapy against resistant bacterial infections: synergy, rejuvenation and resistance reduction. Taylor&Franchis Online. Διαθέσιμο εδώ
- β-lactam antibiotics: An overview from a medicinal chemistry perspective. ScienceDirect. Διαθέσιμο εδώ
