Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Οι ιοί αποτελούν οντότητες που χαρακτηρίζονται ως υποχρεωτικά ενδοκυτταρικά παράσιτα. Αυτό σημαίνει ότι απαιτούν να βρεθούν στο εσωτερικό κυττάρων και εκμεταλλευόμενοι τους μοριακούς τους μηχανισμούς είτε θα πολλαπλασιαστούν άμεσα και θα μολύνουν γειτονικά κύτταρα είτε πρόσκαιρα θα βρεθούν σε λανθάνουσα κατάσταση. Υπάρχουν ιοί που μολύνουν από φυτικά και ζωικά κύτταρα ως και βακτήρια. Η χρήση τους προς όφελός μας έχει παρατηρηθεί, μεταξύ άλλων, στην αντιμετώπιση των ανθεκτικών βακτηρίων με τη χρήση των βακτηριοφάγων και την καταπολέμηση διάφορων μορφών καρκίνου με τη χρήση ογκολυτικών ιών.
Ο καρκίνος αποτελεί μια γενετική ασθένεια για την οποία ευθύνονται μεταλλάξεις σε τρείς βασικές κατηγορίες γονιδίων. Η πρώτη αποτελεί τα πρώτο-ογκογονίδια, τα οποία μετατρέπονται σε ογκογονίδια, η δεύτερη στα ογκοκατασταλτικά και η τρίτη στα γονίδια που κωδικοποιούν τους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς των κυττάρων. Ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από κύτταρα τα οποία πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα, καθώς, μεταξύ άλλων, έχουν απολέσει την ικανότητα να δέχονται και να αποκρίνονται σε σήματα από άλλα κύτταρα.
Οι μεταλλάξεις αποτελούν την πρωτογενή δύναμη εισαγωγής ποικιλομορφίας και δεν αποτελούν όλες επικίνδυνες ή ικανές να μετατρέψουν υγιή κύτταρα σε καρκινικά. Συνήθως, τα κύτταρα που συσσωρεύουν μεταλλάξεις πραγματοποιούν προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, ενώ αν γίνουν καρκινικά μπορεί να αναγνωριστούν από το ανοσοποιητικό σύστημα και να θανατωθούν από μια κατηγορία Τ-λεμφοκυττάρων, που ονομάζονται κυτταροτοξικά, στα πλαίσια της επίκτητης κυτταρομεσολαβητικής-κυτταρικής ανοσίας.
Οι ογκολυτικοί ιοί χαρακτηρίζονται ως μια κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων, πραγματοποιώντας τη δράση τους είτε μέσω επιλεκτικής στόχευσης των καρκινικών κυττάρων και λύσης τους είτε μέσω επαγωγής ανοσολογικής απόκρισης ενάντια στον καρκινικό όγκο. Οι ιοί μπορεί να είναι φυσικοί, αλλά συνήθως τροποποιούνται γενετικά για διάφορους λόγους.
Από τη μια, είναι σημαντικό να μειωθεί η παθογονικότητά τους και να στοχεύουν αποκλειστικά τα καρκινικά κύτταρα και όχι τα υγιή. Αυτό επιτυγχάνεται τόσο με την επιλογή λιγότερου παθογόνου στελέχους του ιού, όσο και με γενετική τροποποίησή του, ώστε να είναι εξασθενημένος και εξειδικευμένος. Αυτό οδηγεί σε λιγότερη τοξικότητα στον ασθενή, δηλαδή αποφυγή οξείας μόλυνσης από τον ιό, αλλά και χρόνιας ασθένειας. Από την άλλη, οι επιστήμονες συνήθως τροποποιούν τον ιό, ώστε να εκφράζει συγκεκριμένες κυτοκίνες. Αυτές αποτελούν σημαντικά ρυθμιστικά μόρια των ανοσολογικών αποκρίσεων, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την έκφραση της GM-CSF που είναι υπεύθυνη για την ωρίμανση και τη στρατολόγηση των δενδριτικών κυττάρων.
Ο πρώτος ογκολυτικός ιός που αδειοδοτήθηκε προέρχονταν από τον RNA picornavirus, για τη θεραπεία μελανώματος στη Λετονία το 2004. Έκτοτε, έχει αναπτυχθεί στην Κίνα το 2005 ένα στέλεχος αδενοϊού σεροτύπου 5 για την καταπολέμηση καρκίνου στο κεφάλι και στον λαιμό, στις Η.Π.Α. το 2015 και στην Ιαπωνία το 2021 τροποποιημένα στελέχη του έρπητα, τα οποία στοχεύουν κάποια περιστατικά μελανώματος και όγκους στον εγκέφαλο, αντίστοιχα.
Από ένα σύνολο 97 κλινικών δοκιμών φαίνεται πως οι DNA ιοί και συγκεκριμένα αδενοϊοί, έρπης, ρεοϊοί και poxviruses προτιμώνται, ενώ τα δυο τρίτα από αυτούς είναι τροποποιημένοι ή και ανασυνδυασμένοι. Σύγκριση μεταξύ DNA και RNA ιών δείχνει πως το μεγαλύτερο γονιδίωμα των πρώτων καθιστά ευκολότερη τη γενετική τροποποίηση, χωρίς να επηρεάζουμε την αντιγραφή τους. Ωστόσο, το μικρότερο μέγεθος των RNA ιών τούς επιτρέπει να περάσουν ευκολότερα των αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και άρα να χρησιμοποιηθούν για τη στοχοποίηση όγκων στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα.
Ο ασφαλέστερος τρόπος χορήγησής τους στους ασθενείς θεωρείται η απευθείας έγχυση στην περιοχή του όγκου, καθώς στην ενδοφλέβια χορήγηση υπάρχει η πιθανότητα να προϋπάρχουν στην κυκλοφορία του αίματος αντισώματα που θα εξουδετέρωναν τον ιό πριν φτάσει στον στόχο του. Αυτή η μέθοδος δεν είναι εύκολα συμβατή με όλες της μορφές της νόσου, με παράδειγμα τους θωρακικούς καρκίνους. Σημαντική παρατήρηση αποτελεί το γεγονός ότι, παρότι μπορεί η χρήση των ιών να είναι τοπική, οι ανοσολογικές αποκρίσεις που προκαλούν ενάντια στα καρκινικά κύτταρα μπορούν να έχουν και συστημικά αποτελέσματα, αντιμετωπίζοντας ακόμα και μεταστάσεις.
Από τους δυο τρόπους δράσης των ογκολυτικών ιών, η τροποποίηση του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος των καρκινικών κυττάρων μέσω αλλαγής των παρόντων κυτοκινών και άρα και των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος φαίνεται να έχει καθοριστικό ρόλο. Συγκεκριμένα, οι ιοί προκαλούν την παραγωγή από τα καρκινικά κύτταρα συγκεκριμένων μορίων που σχετίζονται με ομάδες παθογόνων μικροβίων ή μορίων κινδύνου. Τα μόρια αυτά αναγνωρίζονται, σε πρώτη βάση, από κύτταρα της μη ειδικής-έμφυτης άμυνας, ενώ, παράλληλα, προκαλείται η παραγωγή κυτοκινών που οδηγεί στην ωρίμανση των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Αυτά, με τη σειρά τους, στα πλαίσια της ειδικής-επίκτητης άμυνας, θα ενεργοποιήσουν ειδικές αποκρίσεις από τα βοηθητικά και κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα.
Σημαντικός όγκος μελέτης έχει πραγματοποιηθεί και για τη μελέτη συνδυαστικών θεραπειών, στις οποίες οι ογκολυτικοί ιοί χρησιμοποιούνται μαζί με αναστολείς των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου. Συγκεκριμένα, ο συνδυασμός αδενοϊών, μαζί με άλλες κλάσεις αντικαρκινικών, προκαλούν συνεργατικά αποτελέσματα που φαίνονται μέσω μεγαλύτερης στρατολόγησης των δραστικών κυτταροτοξικών κυττάρων και των κυττάρων μνήμης και μείωσης των ρυθμιστικών-κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων σχετιζόμενων με τα καρκινικά κύτταρα. Τα μακροφάγα αυτά φαίνεται πως προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου μέσω διευκόλυνσης της διείσδυσης του και της αγγειογένεσής του.
Συνοψίζοντας, το πεδίο μελέτης των ογκολυτικών ιών για την αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου είναι πολλά υποσχόμενο. Η προσέγγιση αυτή θα αποτελέσει τμήμα της εξατομικευμένης ιατρικής, καθώς θα περιλαμβάνει και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ανοσοποιητικού συστήματος κάθε ασθενή, με στόχο την αποτελεσματικότερη θεραπεία του.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Oncolytic Viruses and Cancer Immunotherapy, link.springer.com. Διαθέσιμο εδώ
- Oncolytic viruses for cancer immunotherapy, jhoonline.biomedcentral.com. Διαθέσιμο εδώ
