Ατελής Οστεογένεση: Η νόσος των εύθραυστων οστών

Της Βικτώριας Τσουκανέλη, 

Είναι απόλυτα λογικό ο ανθρώπινος νους να αδυνατεί να αντιληφθεί την μαγεία της εμβρυογένεσης και την πολυπλοκότητά της, καθώς εντυπωσιακά πολλοί μηχανισμοί διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην ομαλή ανάπτυξη της νέας ζωής, με τα νήματα που διατηρούν την ισορροπία αυτή να είναι εύθραυστα. Για να αναγνωρίσει κανείς την αξία της αρμονικής ανάπτυξης, πρέπει να κατανοήσει πως μια διαφοροποίηση στην διαθεσιμότητα μιας ουσίας, όπως του κολλαγόνου, κατά την εμβρυογένεση, θα οδηγήσει σε μια δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση.

Η ατελής οστεογένεση (Osteogenesis Imperfecta– OI) είναι μια σπάνια κληρονομική γενετική διαταραχή του συνδετικού ιστού, με κύριο χαρακτηριστικό της την ατελή δόμηση των οστών, τα οποία καθίστανται εύθραυστα (επιπολασμός: 1/20.000 γεννήσεις).  Κυρίαρχο ρόλο διαδραματίζει το κολλαγόνο τύπου 1, μια ομάδα ενδογενών πρωτεϊνών που προσδίδουν δομική και εκτατική ισχύ στον συνδετικό ιστό και συγκεκριμένα στους τένοντες και στα οστά. Εμφανίζεται με μια μορφή ετερογένειας στον πληθυσμό που καθορίζεται από την έκταση των μεταλλάξεων στην πορεία παραγωγής του κολλαγόνου. Οι μεταλλάξεις αυτές, που καθιστούν το κολλαγόνο είτε δομικά ασταθές (τύποι II-IV) είτε ποσοτικά ανεπαρκές (τύπος I), οδηγούν στην εμφάνιση των κλινικών χαρακτηριστικών της OI.

Τα υπεύθυνα για την κωδικοποίηση και παραγωγή του κολλαγόνου γονίδια είναι το COL1A1 στο χρωμόσωμα 17 και το COL1A2 στο χρωμόσωμα 7. Οι πιο συχνές μορφές OI φαίνεται να κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, επομένως, υπάρχει 50% πιθανότητα το νεογέννητο ενός γονέα με ΟΙ να έχει την πάθηση αυτή. Δεν αποκλείεται, όμως, να γεννηθεί παιδί με OI από φαινομενικά υγιείς γονείς, καθώς μπορεί μια νέα -αυθόρμητη- μετάλλαξη στο γονιδίωμα του παιδιού να ενεργοποιήσει τον καταρράκτη της ατελούς οστεογένεσης.

Συμπτώματα και σημεία

• Κατάγματα των οστών (αυτόματα ή μετά από ήπιες κακώσεις): Λόγω της εκτεταμένης ετερογένειας που εμφανίζει η νόσος, η ευθραυστότητα των οστών ποικίλει από ασθενή σε ασθενή. Επομένως, ο αριθμός των καταγμάτων μπορεί να είναι μικρός ή πολύ μεγάλος (περισσότερα από 100 κατάγματα). Πιο συχνά, τα κατάγματα συμβαίνουν στα μακρά οστά και στις πλευρές.

• Οστικές παραμορφώσεις, όπως κύρτωση άνω και κάτω άκρων, κύφωση-σκολίωση σπονδυλικής στήλης, λέπτυνση οστών, που τα καθιστά επιρρεπή σε κατάγματα, παραμόρφωση κρανίου (τριγωνικό πρόσωπο) και άλλα.
• Πρώιμη εμφάνιση οστεοπόρωσης
• Βραχυσωμία: Το ανάστημα ποικίλει από φυσιολογικό ή ελαφρώς χαμηλό έως πολύ χαμηλό (εμφάνιση κλινικά σημαντικής βραχυσωμίας).
• Μπλε ή γκρίζα απόχρωση του σκληρού χιτώνα του οφθαλμού έναντι της φυσιολογικής λευκής χροιάς του.
• Υπερευλυγισία αρθρώσεων και συχνά εξαρθρήματα.
• Μερική απώλεια ακοής.
• Καρδιαγγειακές ανωμαλίες: Πρόπτωση ή/και ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας, διάτρηση αορτής, ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας, ρήξη κόλπων ή/και της αορτής, ανεύρυσμα θωρακικής αορτής, μικρή αύξηση διαμέτρου της αορτικής ρίζας (ανευρυσματική διάταση) χωρίς, όμως, αποδεδειγμένη αύξηση του κινδύνου επιδείνωσης ή διαχωρισμού.
• Έντονη κόπωση, συνοδευόμενη από αδυναμία και εκτεταμένη εφίδρωση.
• Ατελής οδοντινογένεση (μικρά και εύθραυστα δόντια).
• Ποικίλου βαθμού αναπηρία που μπορεί να οδηγήσει τον ασθενή σε εξάρτηση από αναπηρικό καροτσάκι.

Ο ασθενής συνήθως δεν εμφανίζει όλα τα συμπτώματα, αλλά μερικά από αυτά, γεγονός που δικαιολογεί τόσο την ετερογένεια της νόσου όσο και την απρόβλεπτη εξέλιξή της.

Τύποι Ατελούς Οστεογένεσης

Τα κλινικά χαρακτηριστικά της OI κυμαίνονται σε ένταση από ήπια έως θανατηφόρα. Σύμφωνα με την μορφή του κολλαγόνου, την φαινοτυπική εικόνα και τα ακτινολογικά ευρήματα η OI διακρίνεται σε 4 βασικούς τύπους(I-IV):

• Τύπος I (ο πιο συχνός τύπος): Ήπιας μορφής OI που οφείλεται σε ποσοτική ανεπάρκεια κολλαγόνου. Χαρακτηρίζεται από ολίγα ως πολλαπλά κατάγματα, σκληρούς κυανούς χιτώνες, μερική απώλεια ακοής στο 50% των ασθενών, τριγωνικό πρόσωπο, μέτριου βαθμού χαλαρές αρθρώσεις και ελαττωμένο μυϊκό τόνο.
• Τύπος II (σοβαρή μορφή OI): Οφείλεται σε παραγωγή δομικά ασταθούς κολλαγόνου και χαρακτηρίζεται από σοβαρή βραχυσωμία, αυτόματα κατάγματα, ακόμη και κατά την ενδομήτρια ζωή, χαμηλό σωματικό βάρος στη γέννηση και υποανάπτυξη των πνευμόνων. Τα ισχία είναι, συνήθως, σε κάμψη και απαγωγή («βατραχοειδής» θέση). Ο τύπος αυτός έχει συσχετιστεί με υψηλά επίπεδα περινεογνικού θανάτου, λόγω εκτεταμένων αναπνευστικών προβλημάτων (θάνατος εντός εβδομάδων και ενίοτε in utero).

  

• Τύπος III (αργά και προοδευτικά εξελισσόμενος τύπος): Οφείλεται σε παραγωγή δομικά ασταθούς κολλαγόνου και κύριο χαρακτηριστικό του είναι η εμφάνισή του σε μεγαλύτερες ηλικίες, ακριβώς, λόγω της αργής εξέλιξής του. Σε ακτινογραφίες, τα οστά αποκαλύπτουν κατάγματα που έχουν επουλωθεί, παραμορφώνοντας το οστό. Ο σκληρός χιτώνας του οφθαλμού είναι μπλε, οι αρθρώσεις είναι χαλαρές και επιρρεπείς σε εξαρθρήματα, το πρόσωπο έχει τριγωνικό σχήμα και παρατηρούνται δομικά προβλήματα σε σπονδυλική στήλη και θώρακα, προκαλώντας αναπνευστική δυσχέρεια.
• Τύπος IV (OI με φυσιολογικό σκληρό χιτώνα): Οφείλεται σε παραγωγή δομικά ασταθούς κολλαγόνου και χαρακτηρίζεται από φυσιολογικό λευκό χιτώνα του οφθαλμού. Εμφανίζει οστικές παραμορφώσεις, χαμηλό ανάστημα, κατάγματα κατά την εφηβική ηλικία, απώλεια ακοής, τριγωνικό πρόσωπο και ατελή οδοντινογένεση.

Διάγνωση και θεραπεία

Η διάγνωση της ατελούς οστεογένεσης βασίζεται στο θετικό οικογενειακό ιστορικό, στην κλινική εικόνα του ατόμου και σε διάφορες απεικονιστικές εξετάσεις. Στην περίπτωση θετικού οικογενειακού ιστορικού, προσφέρεται γενετική συμβουλευτική, προκειμένου να εξεταστεί το γενετικό υπόβαθρο της κληρονομούμενης OI. Το ζευγάρι θα υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο, θα γνωρίσει την βαρύτητα της νόσου, θα προμηθευτεί σπουδαίες πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα απόκτησης απογόνου με OI και θα του δοθεί, εφόσον κυοφορεί, η δυνατότητα τερματισμού της κύησης.

Επιπρόσθετα, διάφορες απεικονιστικές εξετάσεις μπορούν να αναδείξουν την πάθηση ακόμα και κατά την κύηση. Σε μια απλή υπερηχογραφία κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, ο γιατρός μπορεί να αναγνωρίσει μια μείωση στο μήκος του μηριαίου οστού, χαρακτηριστικό εύρημα σε κύημα με πιθανή ατελή οστεογένεση. Αν η υποψία της OI έρθει αργότερα, η ακτινογραφία και η μέτρηση τις οστικής πυκνότητας (DEXA) μπορούν να αποδειχθούν διαγνωστικές.

Η ατελής οστεογένεση, όντας ένα γονιδιακό νόσημα, δεν μπορεί να ιαθεί παρά μόνο να ελεγχθεί. Η θεραπεία της νόσου αποσκοπεί στην συμπτωματική ανακούφιση του ασθενούς και στην πρόληψη των επιπλοκών της. Για τον λόγο αυτό απαιτείται συνεργασία πολλών ειδικοτήτων, προκειμένου να βελτιωθεί σημαντικά, ταυτόχρονα, τόσο το προσδόκιμο όσο και η ποιότητα ζωής του ασθενούς. Ορθοπεδικοί, Οδοντίατροι, Πνευμονολόγοι, Νευρολόγοι, Ακτινολόγοι, Ενδοκρινολόγοι και πολλών άλλων ειδικοτήτων γιατροί έρχονται να συνεργαστούν για έναν μόλις ασθενή του οποίου η ζωή βρίσκεται στα χέρια τους.

Ήδη από την δεκαετία του 1990, μπήκαν στην «φαρέτρα» των γιατρών τα διφωσφονικά, μια ομάδα φαρμάκων που δυναμώνουν τα οστά και αποτρέπουν τα κατάγματα αυτών. Χορηγούνται από την βρεφική κιόλας ηλικία, μειώνοντας την διάρκεια ζωής των οστεοκλαστών και αυξάνοντας αυτή των οστεοβλαστών, με αποτέλεσμα την παραγωγή νέου οστού. Παρ’ όλα αυτά, δεν σημειώθηκε βελτίωση στην ποιότητα του οστού μετά από την χορήγησή τους και ο πόνος που, αρχικά, αντιμετωπίστηκε, επέστρεψε μετά το πέρας του πρώτου χρόνου.

Πολλά ακόμα φάρμακα έχουν δοκιμαστεί και έχουν ελεγχθεί, με σκοπό την ανακάλυψη μιας πρωτοπόρας θεραπευτικής προσέγγισης. Η τεριπαρατίδη, η δενοσουμάμπη και ο μετασχηματικός αυξητικός παράγοντας β (TGFβ) φάνηκαν να βελτιώνουν την εικόνα των ήπιων, κυρίως, μορφών OI, χωρίς, όμως, να αγγίζουν τα, ούτως ή άλλως, μέτρια θεραπευτικά αποτελέσματα των διφωσφονικών.

Η πρόγνωση του ασθενούς με OI εξαρτάται από τον τύπο της. Ο τύπος I φαίνεται να έχει το ίδιο προσδόκιμο ζωής με τον γενικό πληθυσμό, όμως, οι υπόλοιποι τύποι χαρακτηρίζονται από περιορισμένη διάρκεια ζωής. Η πολυπλοκότητα και η ετερογένεια της ατελούς οστεογένεσης αποτελούν ένα μεγάλο εμπόδιο για την επιστημονική κοινότητα, αλλά, ταυτόχρονα, και ένα μεγάλο κίνητρο, προκειμένου να επέλθει η πολυπόθητη ίαση.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Osteogenesis Imperfecta, hopkinsmedicine.org. Διαθέσιμο εδώ
• Ατελής Οστεογένεση, child.org.cy. Διαθέσιμο εδώ
• Current Overview of Osteogenesis Imperfecta, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
• Ατελής Οστεογένεση (Osteogenesis Imperfecta), e-rheumatology.g. Διαθέσιμο εδώ