Του Εμμανουήλ Μπιμπή,
Η ανάδυση όλο και περισσότερων ανθεκτικών αρνητικών κατά gram βακτηρίων έχει οδηγήσει στην επαναχρησιμοποίηση αντιβιοτικών, τα οποία εμφανίζουν κάποιου είδους τοξικότητα. Η κολιστίνη ή αλλιώς Πολυμυξίνη Ε ανήκει σε αυτά τα αντιβιοτικά και έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται ως τελευταία επιλογή για την αντιμετώπιση πολυανθεκτικών στελεχών. Οι πολυμυξίνες αποτελούν μη ριβοσωμικά κυκλικά ολιγοπεπτιδία και πρωτοαπομονώθηκαν το 1947 στην Ιαπωνία από τον Koyama ως δευτερογενής μεταβολίτης του κατά gramθετικού βακτηρίου Paenibacillus polymyxa.
Το 1959 το FDA ενέκρινε τη χρήση της κολιστίνης για την αντιμετώπιση διάρροιας και ουρολοιμώξεων, που προκαλούνται από αρνητικά κατά gram βακτήρια λόγω της μεγάλης βακτηριοκτόνας δράσης που έδειχνε. Παρά την αρχική ενδοφλέβια χρήση της, έχει χρησιμοποιηθεί και τοπικά για την αντιμετώπιση μολύνσεων στα μάτια και στα αυτιά, ενώ η χρήση της δεν περιορίζεται μόνο στον άνθρωπο, αλλά και πλαίσια της κτηνοτροφίας για προφυλακτικούς και θεραπευτικούς σκοπούς.
Λόγω της τοξικότητας στους νεφρούς και στον νευρικό σύστημα και της ανακάλυψης άλλων κλάσεων αντιβιοτικών εξίσου αποτελεσματικών, στα μέσα της δεκαετίας του 70, η κλινική χρήση της κολιστίνης μειώθηκε αρκετά και περιορίστηκε για την αντιμετώπιση μολύνσεων στους πνεύμονες από ψευδομονάδα σε ασθενείς με κυστική ίνωση και σε τοπική χρήση μαζί με άλλα αντιβιοτικά για μολύνσεις στα αυτιά και στα μάτια.
Στα μέσα της δεκαετίας του ’90 παρόλα αυτά, η ανάδυση των πρώτων ανθεκτικών στελεχών P.aeruginosa, K.pneumonia και A.baumannii και η περιορισμένη είσοδο στη αγορά καινούργιων αντιβιοτικών οδήγησε στην επαναχρησιμοποίηση της χωρίς αυτό να συνεπάγεται κάποια μείωση στην τοξικότητα της. Η αλόγιστη χρήση της όμως, τόσο για τους ανθρώπους όσο και στα ζώα, οδήγησε στην ανάδυση στελεχών ανθεκτικών και σε αυτή.
Ο μηχανισμός δράσης της κολιστίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός ωστόσο φαίνεται πως είναι πιο δραστική απέναντι στα κατά gram αρνητικά βακτήρια λόγω της παρουσίας του λιποπολυσακχαρίτη (LPS) ή αλλιώς ενδοτοξίνη στο κυτταρικό τοίχωμα του βακτηρίου. Το κυτταρικό τοίχωμα των κατά gram αρνητικών βακτηρίων περιλαμβάνει την εξωκυττάρια μεμβράνη (Outer membrane) και το περίπλασμα στο οποίο βρίσκεται το λεπτό στρώμα της πεπτιδογλυκάνης.
Η δομή του LPS που βρίσκεται στην εξωκυττάρια μεμβράνη περιλαμβάνει ένα συντηρημένο λιπίδιο Α με το οποίο αγκυροβολεί στην μεμβράνη, έναν κεντρικό τμήμα από διάφορα σάκχαρα και τέλος το αντίγονό Ο το οποίο διαφοροποιείται μεταξύ των βακτηρίων. Η κολιστίνη φαίνεται πως στοχεύει το λιπίδιο Α του οποίο το αρνητικό φορτίο φαίνεται να εξισορροπείται τα θετικά φορτισμένα ιόντα ασβεστίου και μαγνησίου. Αυτή η αλληλεπίδραση εξυπηρετεί την σταθεροποίηση των παρακείμενων μορίων στην μεμβράνη.
Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί που περιγράφουν την αντιμικροβιακή δράση της κολιστίνης. Ο πρώτος και για μεγάλο χρονικό διάστημα αποδεχόμενο είναι αυτό-υποβοηθούμενη είσοδο της που οφείλεται στον αμφιφιλικό χαρακτήρα της κολιστίνης, δηλαδή, στο ότι κάποια σημεία του μορίου είναι υδρόφιλα και κάποια υδρόφοβα. Η αρχική είσοδος περιλαμβάνει την ηλεκτροστατική αλληλεπίδραση λόγω των θετικά φορτισμένων καταλοίπων διαμίνιβουτηρικού οξέος με τα αρνητικά φορτία του λιπιδίου Α του LPS. Αυτό έχει αποτέλεσμα την εκτόπιση των θετικά φορτισμένων ιόντων ασβεστίου και μαγνησίου λόγω μεγαλύτερης συγγένειας.
Αυτό έχει αποτέλεσμα την αποσταθεροποίηση των μορίων LPS και άρα την αύξηση της διαπερατότητας της μεμβράνης που οδηγεί στην είσοδο της στο περίπλασμα λόγω ξανά του αμφιφιλικού χαρακτήρα. Παράλληλα, προκαλείται έξοδος του περιπλασμικού και του ενδοκυττάριου περιεχομένου του κυττάρου που οδηγεί στην λύση του κυττάρου.
Οι υπόλοιποι μηχανισμοί αφορούν την ένωση τμήματος της εξωκυττάριας και της πλασματικής μεμβράνης λόγω σύνδεσης της κολιστίνης με τα αρνητικά φωσφολιπίδια που οδηγεί στην ωσμωτική λύση λόγω διαταραχής των φωσφολιπιδίων. Επιπλέον, η κολιστίνη προκαλεί την παραγωγή ενεργών μορφών οξυγόνου που μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στο βακτηριακό DNA, πρωτεΐνες και λιπίδια. Παράλληλα, μπορεί να επηρεάσει και τα ένζυμα των οξειδοαναγωγικών αντιδράσεων της κυτταρικής αναπνοής.
Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας απέναντι στην κολιστίνη είναι πολύπλοκοι και μη πλήρως κατανοητοί. Η ανθεκτικότητα μπορεί να προκύψει έμφυτα, με μετάλλαξη ή και με οριζόντια μεταφορά γενετικού υλικού. Οι βασικοί μηχανισμοί είναι η τροποποίηση του LPS μέσω της προσθήκης θετικών καταλοίπων μειώνοντας το αρνητικό φορτίο άρα την δεσμευτική ικανότητα της, μεταλλάξεις που μειώνουν τον αριθμό των LPS, μεταλλάξεις σε πορίνες και υπερέκφραση των αντλιών που βγάζουν την κολιστίνη από το κύτταρο. Παράλληλα, κάποια βακτήρια παράγουν εξωκυττάριο πλέγμα πολυσακχαριτών που κρύβει τους στόχους της και έπειτα παγιδεύεται σε αυτό το πλέγμα. Τέλος, έχει παρατηρηθεί και ενζυμική απενεργοποίηση της.
Η ανθεκτικότητα αυτή έχει παρατηρηθεί σε διάφορα παθογόνα για τον άνθρωπο μικρόβια ανάμεσα τους τα Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica, Helicobacterpylori, Haemophilus influenzae και Burkholderia multivorans που μεταξύ άλλων προκαλούν πνευμονία, ουρολοιμώξεις, μηνιγγίτιδα, γαστρεντερικές λοιμώξεις, βακτηριαιμία ως και σήψη. Συγκεκριμένα σε μια έρευνα ανασκόπησης για το βακτήριο Klebsiella pneumonia, του οποίου τα στελέχη είναι ανθεκτικά στις καρβαπένες που είναι β-λακτάμες, κάποια είναι ανθεκτικά και στην κολιστίνη.
Συνολικά, η μελέτη έδειξε πως από το 2020 και έπειτα η ανθεκτικότητα στην κολιστίνη αυξάνεται και συγκριτικά περισσότερο στους ασθενείς με βακτηριαιμία στις μονάδες εντατικής θεραπείας σε σχέση με τους ασθενείς σε κανονικές κλίνες.
Η έρευνα καταλήγει πως απαιτείται καλύτερη παρακολούθηση της χρήσης της, ειδικά στις κλινικές, ώστε να περιοριστεί η διάδοση της ανθεκτικότητας της. Σε αυτό το σκοπό, μεταξύ άλλων, φαίνεται πως βοηθά η βιοπληροφορική και οι ομικές προσεγγίσεις ανάμεσα τους οι μεταγονιδιωματικές μελέτες που συμβάλλουν στην παρακολούθηση και καταγραφή της ανθεκτικότητας όχι μόνο στην κολιστίνη άλλα και στα υπόλοιπα αντιβιοτικά.
Συνοψίζοντας, η κολιστίνη παρά την τοξικότητα της αποτελεί ένα αντιβιοτικό που αποτελεί ύστατη λύση για την αντιμετώπιση πολυανθεκτικών κατά gram αρνητικών βακτηρίων και η πιθανή ανθεκτικότητα απέναντι της, θα οδηγήσει τους ιατρούς στο μέλλον χωρίς διαθέσιμο επιλογή για την αντιμετώπιση κάποιας μόλυνσης.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Colistin and its role in the Era of antibiotic resistance: an extended review (2000–2019), Taylor & Francis Online. Διαθέσιμο εδώ
-
Global Prevalence of Colistin Resistance in Klebsiella pneumoniae from Bloodstream Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. MDPI. Διαθέσιμο εδώ
