Του Πάνου Σταθόπουλου,
Τον Οκτώβριο του 2020 δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine μια εργασία, στην οποία μια ομάδα επιστημόνων και κλινικών ιατρών του National Institute of Health των Η.Π.Α. ταυτοποίησαν μια νέα νοσολογική οντότητα, που ονόμασαν σύνδρομο VEXAS. Το σύνδρομο αυτό προκαλείται από μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που θα αναλυθεί παρακάτω. Το όνομα είναι ένα ακρωνύμιο και κάθε γράμμα αντιστοιχεί σε ένα βασικό χαρακτηριστικό του. Για τον πρόλογο του παρόντος άρθρου θα σταθούμε στο «Α» για το Autoinflammatory, δηλαδή αυτοφλεγμονώδες, καθώς οι ασθενείς με αυτό το σύνδρομο εμφανίζουν πληθώρα αυτοφλεγμονωδών-ρευματικών, αλλά και αιματολογικών νοσημάτων. Η ταυτοποίηση του συνδρόμου είναι ένα σημαντικό βήμα για την αντιμετώπιση και τη θεραπευτική προσέγγιση των νοσημάτων που σχετίζονται με αυτό.
Το σύνδρομο VEXAS προκύπτει από μεταλλάξεις στο γονίδιο UBA1 που κωδικοποιεί το ένζυμο ενεργοποίησης της ουβικουιτίνης Ε1. Η προηγούμενη πρόταση γίνεται κατανοητή αν εξηγήσουμε ότι η ουβικουιτίνη είναι μια πρωτεΐνη που επηρεάζει άλλες πρωτεΐνες, τροποποιώντας τη λειτουργία τους ή επάγοντας την αποδόμηση τους. Εν πάση περιπτώσει, όταν προσδένεται στους διάφορους στόχους της, ολοκληρώνει πάρα πολλές λειτουργίες των κυττάρων του οργανισμού. Γι’ αυτόν τον λόγο, είναι μια πάρα πολύ σημαντική πρωτεΐνη και η ανακάλυψη της τιμήθηκε με το Βραβείο Nobel Χημείας το 2004. Η διαδικασία πρόσδεσης της ουβικουιτίνης ονομάζεται ουβικουιτίνωση και γίνεται σε τρία βήματα. Το πρώτο, αυτό της ενεργοποίησης, καταλύεται από τα ένζυμα Ε1. Το «Ε» του VEXAS αντιστοιχεί στο Ένζυμο Ε1. Το γονίδιο που το κωδικοποιεί, το UBA1 εδράζεται στο φυλετικό χρωμόσωμα Χ. Όταν μία νόσος προκύπτει από μεταλλάξεις σε γονίδια που εδράζονται στο χρωμόσωμα Χ ονομάζεται φυλοσύνδετη ή X-linked, επειδή η εμφάνιση της σχετίζεται άμεσα με το φύλο του ατόμου. Το «X» του VEXAS αντιστοιχεί στο X-linked.
Ο λόγος για τον οποίο αυτές οι ιδιότητες αξίζουν να έχουν τα δικά τους γράμματα είναι το γεγονός ότι στην ιατρική αναγνωρίζουμε μοτίβα. Το μοτίβο που παρατηρήθηκε εν προκειμένω ήταν η αποκλειστικότητα της εμφάνισης του συνδρόμου στο αντρικό φύλο. Οι άντρες φέρουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ και μεταλλάξεις στα γονίδια αυτού οδηγούν νομοτελειακά σε νόσο. Οι γυναίκες, από την άλλη, ακόμα και όταν φέρουν γονίδια που πάσχουν, έχουν ένα δεύτερο χρωμόσωμα Χ στο οποίο υπάρχουν εφεδρικά. Πρέπει να ξεκαθαρίσουμε ότι παρόλο που όταν μιλάμε για φυλοσύνδετα γονίδια το μυαλό μας πηγαίνει στην κληρονομικότητα, οι μεταλλάξεις στα γονίδια που προκαλούν το σύνδρομο VEXAS είναι σωματικές, δεν αφορούν, δηλαδή, στα ωάρια και τα σπερματοζωάρια και δεν μεταβιβάζονται στους απογόνους. Από αυτό προκύπτει το “S” που αντιστοιχεί δηλαδή στο “somatic”.
Το αποτέλεσμα, τελικά, αυτών των μεταλλάξεων είναι ένα ανθεκτικό στη θεραπεία φλεγμονώδες σύνδρομο, με συμπτώματα συστηματικής φλεγμονής και ευρήματα πνευμονικής νόσου, φλεγμονή των χόνδρων και αγγειίτιδα. Στην αρχική μελέτη παρατηρήθηκαν 25 ασθενείς που τυπικά είχαν κλινικά κριτήρια για υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, σύνδρομο Sweet, οζώδη πολυαρτηρίτιδα ή γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα. Παράλληλα, κάποιοι από αυτούς είχαν αιματολογικές παθήσεις, όπως η μυελοδυσπλασία ή το πολλαπλούν μυέλωμα. Οι μεταλλάξεις αφορούσαν σε περισσότερο από το 50% των αιμοποιητικών τους κυττάρων. Περιφερικά κύτταρα έδειξαν μειωμένη ουβικουιτίνωση και αυξημένη ενεργότητα των μονοπατιών της φλεγμονής, ευρήματα που υποδεικνύουν έναν μηχανισμό για την παθοφυσιολογία της νόσου, καθώς και έναν ρόλο της ουβικουιτίνωσης στην διαδικασία της φλεγμονής. Όσον αφορά στο «V» του ακρωνυμίου, αντιστοιχεί στη λέξη vacuoles, δηλαδή κενοτόπια, που είναι παθολογοανατομικά ευρήματα στο μυελό των οστών. Στα άτομα με σύνδρομο VEXAS, ο μυελός των οστών, το όργανο που περιέχει τα αιμοποιητικά κύτταρα και παράγει δηλαδή τα κύτταρα του αίματος εμφανίζει στο μικροσκόπιο κενοτόπια. Σε αυτά οφείλονται οι αιματολογικές επιπλοκές του συνδρόμου.
Σε πειραματικό επίπεδο, οι ερευνητές «απενεργοποίησαν» το γονίδιο UBA1 σε ψάρια-ζέβρα, προκαλώντας σε αυτά συστηματική φλεγμονή. Αυτό ταιριάζει στις παρατηρήσεις για τους ανθρώπους και ενισχύει την αρχική θέση ότι το γονίδιο παίζει ρόλο στη φλεγμονή. Αυτή η ανακάλυψη είναι σημαντική λόγω της ποικιλίας των νοσημάτων που φαίνονται να πηγάζουν από την μετάλλαξη. Μια ομάδα φαινομενικά άσχετων- παθοφυσιολογικά- νοσημάτων, τα οποία μάλιστα μπορεί να εμπίπτουν και σε διαφορετικές ειδικότητες της ιατρικής, τελικά έχουν, τουλάχιστον έναν, κοινό αιτιολογικό παράγοντα. Προς το παρόν, όμως, αυτή η γνώση δεν μπορεί να αξιοποιηθεί και το σύνδρομο δεν έχει καλή πρόγνωση. Συγκεκριμένα, εμφανίζεται σε άντρες μετά τα 50 και η θνητότητα του αγγίζει το 50% στα 4 χρόνια από τη διάγνωση.
Τελικά, το σύνδρομο VEXAS ορίζει μια νέα κατηγορία νοσημάτων, τα αιματοφλεγμονώδη νοσήματα, που προκαλούνται από επίκτητες μεταλλάξεις στα κύτταρα του αίματος με αποτέλεσμα συστηματική φλεγμονή με πολυοργανική συμμετοχή και βλάβη στον μυελό των οστών. Σχηματίζει το σταυροδρόμι ρευματολογίας-ανοσολογίας-αιματολογίας υπενθυμίζοντάς μας για άλλη μια φορά την διαρκή αλληλεπίδραση των συστημάτων του οργανισμού. Αξιοσημείωτο είναι επίσης και το γεγονός ότι μικροσκοπικά, η μετάλλαξη, σε μόλις ένα δομικό στοιχείο του DNA μας, μπορεί να προκαλέσει μια τόσο ανομοιογενή εικόνα κλινικών εκδηλώσεων μακροσκοπικά. Η ζωή και η υγεία προϋποθέτουν την ισορροπία αμέτρητων διεργασιών και κάθε διαταραχή αυτής της ισορροπίας οδηγεί σε νόσο.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult- Onset Autoinflammatory Disease, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
- An update on VEXAS syndrome, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
- VEXAS syndrome: a new paradigm for adult- onset monogenic autoinflammatory diseases, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
