Της Αγγελίνας Στύλα,
Ο καρκίνος είναι ένα ετερογενές πολυπαραγοντικό νόσημα, που όσο προχωράει η επιστήμη και αποκωδικοποιείται ο μοριακός του μηχανισμός, αυξάνονται οι πιθανότητες κατανόησης του μηχανισμού και ίασής του. Ο ίδιος ο καρκίνος δεν μπορεί να μεταδοθεί από τους γονείς στους απογόνους, παρά μόνο αν η γενετική μετάλλαξη που αυξάνει τον κίνδυνο για την εμφάνισή του υπάρχει στα ωάρια ή τα σπερματοζωάρια ενός γονέα, δηλαδή στα γαμετικά του κύτταρα.
Είναι γεγονός ότι σε κάθε κύτταρο υπάρχουν δύο αλληλόμορφα, δηλαδή δυο διαφορετικές μορφές του κάθε γονιδίου. Εάν ένας γονέας μεταβιβάσει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο BRCA1 ή BRCA2 στο παιδί του (τα βασικά γονίδια που σχετίζονται με μεταλλάξεις σε κώδικες περιοχές του γονιδιώματος και προκαλούν καρκίνο), αυτό με τη σειρά του θα έχει πολύ υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξει καρκίνο του μαστού και διάφορους άλλους τύπους, καθώς από την γένεση του θα έχει ήδη ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο και οποιαδήποτε χρονική στιγμή μια μετάλλαξη μπορεί να επιδράσει στο εναπομένον φυσιολογικό, προκαλώντας τη νόσο. Αυτό εξηγεί την επιτάχυνση της νόσου σε άτομα με γενετική προδιάθεση, καθώς αν ήταν φυσιολογικά θα απαιτούνταν δύο αιφνίδιες μεταλλάξεις και απενεργοποίηση και στα δύο αλληλόμορφα, ένα πιο σπάνιο γεγονός που απαιτεί μεγαλύτερη χρονική διάρκεια. Είναι δεδομένο πως μέχρι και το 10% όλων των περιπτώσεων καρκίνων οφείλεται σε κληρονομικές γενετικές αλλαγές. Συνεπώς, κατανοούμε πως η κληρονομικότητα μιας γενετικής μετάλλαξης που σχετίζεται με τον καρκίνο δεν σημαίνει ότι θα εμφανιστεί σίγουρα, αλλά ο κίνδυνος είναι αυξημένος συγκριτικά με ένα άτομο χωρίς προδιάθεση.
Ο καρκίνος, ωστόσο, δεν σταματά μόνο στην κληρονομικότητα. Πρόκειται για μια δυναμική ασθένεια που κατά την πορεία της νόσου, οι όγκοι συσσωρεύουν επιπλέον μεταλλάξεις και γίνονται περισσότερο ετερογενείς. Ως αποτέλεσμα αυτής της ετερογένειας, ο όγκος μπορεί να περιλαμβάνει μια ποικιλόμορφη συλλογή κυττάρων, που φέρουν διακριτές μοριακές υπογραφές με διαφορετικά επίπεδα ευαισθησίας στη θεραπεία. Αυτή η ετερογένεια μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια ανομοιόμορφη κατανομή γενετικά διαφορετικών υποπληθυσμών καρκινικών κυττάρων σε όλες τις περιοχές της νόσου και εντός αυτών (χωρική ετερογένεια), ή χρονικές μεταβολές στη μοριακή σύνθεση των καρκινικών κυττάρων (χρονική ετερογένεια).
Η ετερογένεια είναι το βασικό αίτιο για την αντίσταση σε διάφορες μορφές θεραπείας, η ακριβής εκτίμηση της ετερογένειας του όγκου όμως αν και ιδιαίτερα δύσκολη, είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών. Η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Next Generation Sequencing, NGS) ανήκει στις αναδυόμενες τεχνολογίες που παρέχουν ιδιαίτερα σημαντικές δυνατότητες για την ανάλυση της πολύπλοκης κλωνικής αρχιτεκτονικής των καρκίνων, τη διάγνωση του καρκίνου, την κατανόηση των αιτιών της νόσου, την επιλογή κατάλληλης θεραπείας και την παρακολούθηση της προόδου της θεραπείας. Τρεις από τις βασικότερες αναλύσεις, που έχουν συμβάλει ιδιαίτερα στις μελέτες, είναι η αλληλούχιση μεμονωμένων κυττάρων, η απλή ογκογονιδιωματική ανάλυση ασθενών και η ατομική ογκοειδική γονιδιωματική ανάλυση.
Η ογκοειδική αλληλούχιση μεμονωμένων κυττάρων αποτελεί την πιο εξελιγμένη τεχνική, όσον αφορά την κατανόηση των κακοήθων καρκινικών κυττάρων, επειδή μπορεί να ανιχνεύσει την κυτταρική και μικροπεριβαλλοντική ετερογένεια σε ανάλυση ενός κυττάρου. Έχει φέρει επανάσταση στην ικανότητά μας να διερευνούμε σε βάθος τα μεταγραφικά, γονιδιωματικά, επιγονιδιωματικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά χιλιάδων μεμονωμένων κυττάρων, επιτρέποντας την εύρεση της μοριακής υπογραφής του κάθε όγκου, όπως οι παραλλαγες ενός νουκλεοτιδίου (SNVs), του αριθμού αντιγράφων (CNVs) και των δομικών παραλλαγών (SVs). Με την απλή ογκογονιδιωματική ανάλυση ασθενών, από μια ομάδα ασθενών που παρουσιάζουν τον ίδιο τύπο καρκίνου σε διαφορετικά στάδια, μπορούμε να κάνουμε μια σειρά βιοψιών προκειμένου να συγκρίνουμε τους όγκους τους (κλινική εικόνα) και να τους συνδέσουμε με μοριακούς υποτύπους. Τέλος, η ατομική ογκοειδική γονιδιωματική ανάλυση βασίζεται αποκλειστικά σε έναν ασθενή, όπου μελετιούνται οι υποπληθυσμοί των όγκων σε διάφορα όργανα προκειμένου να ανακαλύψουμε την προέλευση τους και αν έχουν συμβεί μεταστάσεις που συμβάλλουν την προοδευτική φθορά των φυσιολογικών κυττάρων του ασθενούς.
Ανακεφαλαιώνοντας, λοιπόν, η ετερογένεια καρκίνου αναφέρεται στην ποικιλομορφία και διαφορετική εξέλιξη των μεταλλαγμένων κυττάρων που αποτελούν έναν καρκινικό όγκο και μπορεί να προκαλέσει ανθεκτικότητα ή ευαισθησία σε θεραπείες και συνεπώς διαφορετικές προοπτικές επιβίωσης για τον κάθε ασθενή ανάλογα με το στάδιο και τον βαθμό ετερογένειας που παρουσιάζει. Τη μεγάλη αυτή πρόκληση, στα χέρια της επιστήμης, έρχονται να αντιμετωπίσουν διάφορες τεχνικές αλληλούχισης νέας γενιάς, που θα δώσουν ταυτότητα στους κυτταρικούς πληθυσμούς και θα προσδιορίσουν την προέλευση και δράση τους.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Applications of single-cell sequencing in cancer research: progress and perspectives, Journal of Hematology and Oncology. Διαθέσιμο εδώ
- The genetics of cancer, National Cancer Institute. Διαθέσιμο εδώ
