Της Κλεάνθης Αποστόλου,
Είναι γνωστό ότι στη σημερινή εποχή οι ερευνητικές προσπάθειες εστιάζουν στην εύρεση των κατάλληλων υποδοχέων, ώστε να προσδεθούν σε αυτούς οι αντίστοιχοι φαρμακευτικοί προσδέτες επιτυγχάνοντας στοχευμένη θεραπεία, χωρίς την πληθώρα των παρενεργειών. Τα τελευταία χρόνια, αναπτύσσεται μία νέα προσέγγιση με την αξιοποίηση των πολυάριθμων υποδοχέων κανναβινοειδών, οι οποίοι έχουν άμεση σχέση με την αντιμετώπιση περιπτώσεων φλεγμονής, αυτοάνοσων νοσημάτων, νευροεκφυλιστικών ασθενειών και οστεοαρθρίτιδας! Βασικός στόχος των ερευνητικών ομάδων είναι η εύρεση στοχευμένων και κατάλληλα εξειδικευμένων προσδετών στις διαφορετικές κατηγορίες των υποδοχέων των κανναβινοειδών, ώστε να γίνει εφικτή η εκλεκτική θεραπευτική τους ιδιότητα.
Υπάρχουν πολλά είδη υποδοχέων των κανναβινοειδών αλλά μόνο δύο από αυτά έχουν μελετηθεί και ερευνηθεί διεξοδικά: οι υποδοχείς CB1 και CB2. Γιατί, όμως, ο ανθρώπινος οργανισμός να παράγει υποδοχείς κανναβινοειδών αφού είναι γνωστό ότι τα κανναβινοειδή παράγονται από τα φυτά (χαρακτηριστικό παράδειγμα η Δ9— τετραϋδροκανναβινόλη (ΤΗC)) ως αμυντικός μηχανισμός; Αυτό δικαιολογείται από το γεγονός ότι αυτές οι ουσίες εκκρίνονται ενάντια των οργανισμών που αποτελούν απειλή για τα φυτά περιλαμβάνοντας και τον άνθρωπο. Πέρα από αυτό, υπάρχει μία συγκεκριμένη κατηγορία λιπιδίων, τα οποία παράγονται από τον άνθρωπο και προσδένονται σε αυτούς τους υποδοχείς, τα λεγόμενα ενδοκανναβινοειδή. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν τα 2–αραχιδονοϋλ–γλυκερόλη (2—AG) και η ανανταμίδη (ΑΕΑ).
Οι 2 κατηγορίες υποδοχέων βρίσκονται σε διαφορετικά μέρη του ανθρώπινου οργανισμού και προκαλούν διαφορετικές επιδράσεις. Έχουν πολλές δομικές ομοιότητες αλλά διαφέρουν στους μηχανισμούς ενεργοποίησης και στη σύνδεση πολλών προσδετών που οδηγούν σε ενεργοποίηση ή αναστολή τους.
Ειδικότερα, ο υποδοχέας CB1 βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, κυρίως στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό. Αναλυτικότερα, βρίσκεται σε εκείνα τα μέρη του εγκεφάλου που σχετίζονται με την επίδραση στη συμπεριφορά, δηλαδή στον υποθάλαμο και στην αμυγδαλή. Αυτά τα σημεία είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της όρεξης, τη διαχείριση του άγχους, τον περιορισμό της ναυτίας, καθώς και την επεξεργασία μνήμης και των συναισθηματικών απαντήσεων. Για αυτόν τον λόγο, η ενεργοποίηση των CB1 υποδοχέων έχει άμεση σχέση με ψυχοδραστικές επιδράσεις προκαλώντας τη λανθασμένη ενεργοποίηση του κεντρικού νευρικού συστήματος. Από την άλλη, ο υποδοχέας CB2 βρίσκεται στο υπόλοιπα μέρη του σώματος σε μεγαλύτερες ποσότητες κυρίως στο έντερο, στα λευκά αιμοσφαίρια και τον σπλήνα. Συνήθως, σε περιπτώσεις φλεγμονής και πόνου, η συγκέντρωσή του αυξάνεται ραγδαία επιβεβαιώνοντας τον σημαντικό του ρόλο στην αντιμετώπιση τέτοιων περιπτώσεων. Για να γίνει αντιληπτή η σημαντικότητα της φαρμακευτικής προσέγγισης των υποδοχέων των κανναβινοειδών, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτοί είναι οι πολυπληθέστεροι υποδοχείς στον εγκέφαλο και στο σώμα σε συνθήκες φλεγμονής και πόνου.
Οι ερευνητές παρατηρώντας αυτά τα δεδομένα προσπάθησαν να δημιουργήσουν φάρμακα που να στοχεύουν σε αυτούς τους υποδοχείς έχοντας ως βάση τις φυσικές ενώσεις-αγωνιστές (ενδοκανναβινοειδή και THC). Δυστυχώς, από προκλινικά επίπεδα, αυτό δεν είχε αποτέλεσμα λόγω της έντονης λιποφιλικότητας αυτών των ενώσεων, με αποτέλεσμα να καθίσταται δύσκολη η χορήγηση από το στόμα και η μεταφορά στους φαρμακευτικούς στόχους μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος προστέθηκαν περισσότερο υδρόφιλες χημικές ομάδες ή αφαιρέθηκαν οι έντονα λιπόφιλες ενώσεις στα ήδη υπάρχοντα προσδέματα αυξάνοντας την υδατοδιαλυτότητα του φαρμάκου και τη συγγένεια-εκλεκτικότητά του. Ανάλογα με τον στόχο-υποδοχέα, η ουσία πρέπει να διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (CB1 προσδέματα) ή όχι (CB2 προσδέματα) και να χορηγείται με τον ευκολότερο —για τον ασθενή– τρόπο διά του στόματος. Μέχρι τώρα, ο συνδυασμός αυτών δεν έχει επιτευχθεί δυσχεραίνοντας ακόμα περισσότερο τις προσπάθειες των ερευνητικών ομάδων για το «τέλειο φάρμακο».
Όσον αφορά τα κλινικά δεδομένα, τα αποτελέσματα μέχρι τώρα είναι μηδαμινά διότι παρατηρείται διαφορά ανταπόκρισης του φαρμάκου σε σειρές ποντικών και σε δοκιμές σε ανθρώπους-ασθενείς (π.χ. στα ποντίκια το φάρμακο μπορεί να δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα ενεργοποιώντας τη δράση του, ενώ στους ανθρώπους να δρα ως αντίστροφος αγωνιστής μειώνοντας τη δράση του ίδιου υποδοχέα). Για όλους αυτούς τους λόγους, σε πρακτικό επίπεδο για την αντιμετώπιση του πόνου έχουν φτάσει σε κλινικό επίπεδο μόνο 5 δοκιμαστικές ενώσεις προσδετών CB2, ενώ τόσο για την ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος όσο και για τη θεραπεία κνησμωδών νοσημάτων μόνο μία! Σε πλήρη αντίθεση, σε προκλινικό επίπεδο έχουν φτάσει περίπου 30 δοκιμαστικές ενώσεις προσδεμάτων!
Αναμφισβήτητα, στο επίπεδο κλινικών δοκιμών υπάρχουν ακόμα ανέγγιχτα μονοπάτια αντιμετώπισης σε μεγάλο εύρος ασθενειών. Οι ερευνητές πρέπει να βρουν τις απαντήσεις για την κατάλληλη χρησιμότητα και προσέγγιση των προσδεμάτων, ώστε να παραχθούν τα ιδανικά φάρμακα για την αντιμετώπιση σοβαρών αυτοάνοσων και έντονα φλεγμονωδών παθήσεων. Οι φαρμακευτικές προσεγγίσεις είναι τεράστιες ανοίγοντας καινούργιους δρόμους με βάση τους υποδοχείς των κανναβινοειδών.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΠΗΓΗ
- Developing the Cannabinoid Receptor 2 (CB2) pharmacopoeia: past, present, and future, cell.com. Διαθέσιμο εδώ
