Της Κωνσταντίνας Αργουδέλη,
Συχνά προκύπτουν προβληματισμοί όπως οι εξής: «Γιατί το φάρμακο έφερε παρενέργειες σε έναν γνωστό μου, ενώ σε εμένα όχι;» ή «Για ποιον λόγο μια χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ίδιο τύπο καρκίνου μπορεί να είναι αποτελεσματική στον έναν και όχι στον άλλον;». Η απάντηση είναι ότι όπως διαφέρει το χρώμα των ματιών και των μαλλιών μας, έτσι διαφέρει και ο τρόπος με τον οποίο μεταβολίζουμε τα διάφορα φάρμακα. Αυτό το αντικείμενο μελέτης έχει η φαρμακογενετική.
Η φαρμακογενετική ασχολείται με τις διαφορές στην απόκριση στο φάρμακο, οι οποίες οφείλονται στην ποικιλότητα των αλληλομόρφων των γονιδίων που συμμετέχουν στον μεταβολισμό του, έπειτα με την αποτελεσματικότητα και τέλος, με την τοξικότητα του φαρμάκου. Γνωρίζοντας το γενετικό πρότυπο του ασθενή, ο γιατρός μπορεί να χορηγήσει ένα φάρμακο, το οποίο να έχει επαρκές θεραπευτικό αποτέλεσμα και όσο το δυνατό λιγότερες παρενέργειες, αφού έχει αποδειχθεί η σχέση κόστους – ωφέλειας. Η ποικιλότητα απόκρισης στο φάρμακο μπορεί να διακριθεί σε δύο κατηγορίες: τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική.
Η φαρμακοκινητική περιλαμβάνει τον ρυθμό με τον οποίο το σώμα απορροφά, μεταφέρει, μεταβολίζει και αποβάλλει τα φάρμακα ή τους μεταβολίτες τους. Η φαρμακοδυναμική περιλαμβάνει τις διαφορές απόκρισης σε ένα φάρμακο, που οφείλονται στην ποικιλότητα των αλληλομόρφων των γονιδίων που κωδικοποιούν έναν υποδοχέα του φαρμάκου, ένα ένζυμο ή συστατικά των μεταβολικών μονοπατιών.
Αναγνωρίζονται τρεις βασικοί φαινότυποι με βάση την ικανότητα των ατόμων να μεταβολίζουν ένα φάρμακο: φυσιολογικός μεταβολισμός, ανεπαρκής μεταβολισμός και ταχύτατος μεταβολισμός. Ο ανεπαρκής φαινότυπος μπορεί να προκληθεί από παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις, οι οποίες αλλάζουν ελαφρώς την αλληλουχία των αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα. Επιπρόσθετα, πλήρης απώλεια της ενεργότητας μπορεί να οφείλεται σε μεταλλάξεις που τροποποιούν τη συναρμογή, δηλαδή την ένωση των εξωνίων, και σε μεταλλάξεις μετατόπισης του μεταφραστικού πλαισίου, με αποτέλεσμα τη σημαντική διαφοροποίηση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης από τη φυσιολογική. Τέλος, αυξημένη ενεργότητα μπορεί να προκύψει από πολυμορφισμούς αριθμού αντιγράφων.
Ένα άτομο με ανεπαρκή μεταβολισμό ενέχει κίνδυνο συσσώρευσης τοξικών επιπέδων του φαρμάκου, καθώς αυτό δεν αποβάλλεται με τον ρυθμό που θα έπρεπε. Από την άλλη, σε ένα άτομο με ταχύ μεταβολισμό, η δόση του φαρμάκου μπορεί να μην είναι επαρκής, ώστε να διατηρείται η συγκέντρωση του στο πλάσμα εντός τους θεραπευτικού εύρους και τελικά η θεραπεία να είναι αναποτελεσματική. Για την αντιμετώπιση αυτών των καταστάσεων, ο γιατρός ρυθμίζει τη χορηγούμενη δόση, μειώνοντάς την στα άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό και αυξάνοντάς την στα άτομα με ταχύ μεταβολισμό αντίστοιχα.
Ας εξετάσουμε ένα παράδειγμα φαρμακογενετικής. Σε ασθενείς με φυματίωση μπορεί να εφαρμοστεί θεραπεία με ισονιαζίδη. Το φάρμακο αδρανοποιείται στη φάση ΙΙ με προσθήκη μιας ακετυλομάδας, σε μια διαδικασία που ονομάζεται ακετυλίωση. Στους ασθενείς παρατηρήθηκαν δύο αποκλίσεις. Από τη μία, ασθενείς με αργό μεταβολισμό παρουσίασαν περιφερική νευροπάθεια και καταστολή του μυελού των οστών, διότι αδρανοποιούσαν το φάρμακο πιο αργά σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογικό μεταβολισμό κι έτσι, αυτό συγκεντρωνόταν σε τοξικά επίπεδα. Από την άλλη, στους ασθενείς με ταχύτατο μεταβολισμό η εβδομαδιαία θεραπεία ήταν αναποτελεσματική, καθώς αδρανοποιούσαν το φάρμακο πολύ γρήγορα και η συγκέντρωσή του δεν ταυτιζόταν με το θεραπευτικό εύρος. Η απόκλιση αυτή οφείλεται στην ύπαρξη διαφορετικών αλληλομόρφων για το γονίδιο NAT2, το οποίο κωδικοποιεί μια Ν-ακετυλ-τρανσφεράση. Η Ν-ακετυλ-τρανφεράση, όπως δηλώνει και το όνομά της, είναι ένα ένζυμο που μεταφέρει μια ακετυλομάδα στο εκάστοτε αντιδρών. Έτσι, όταν αυτό έχει αυξημένη ενεργότητα, ακετυλιώνει γρήγορα την ισονιαζίδη, οδηγώντας στον ταχύ φαινότυπο, ενώ όταν έχει μειωμένη ενεργότητα, οδηγεί στον ανεπαρκή φαινότυπο.
Ιδιαίτερα χρήσιμη είναι η φαρμακογονιδιωματική, η οποία ασχολείται με την εκτίμηση της επίδρασης των κοινών γενετικών πολυμορφισμών στο σύνολό τους, στην έκβαση της φαρμακευτικής θεραπείας. Οι πολυμορφισμοί είναι αλλαγές στο γενετικό υλικό που υπάρχουν σε μεγάλη συχνότητα στον πληθυσμό. Αυτοί μπορεί να αφορούν αλλαγές σε ένα νουκλεοτίδιο (SNPs) ή σε ποικιλότητα στον αριθμό αντιγράφων (CNVs). Μελετώντας την επίδραση διάφορων φαρμάκων σε ασθενείς με διαφορετικά πρότυπα πολυμορφισμών, μπορούν να αποφευχθούν παρενέργειες σε μελλοντικούς ασθενείς, καθώς και να εφαρμόζεται η αποτελεσματικότερη θεραπεία σε κάθε ασθενή, ανάλογα με το πρότυπό του. Η γονιδιωματική προσέγγιση της φαρμακογενετικής θεωρείται ότι θα αποτελέσει αναπόσπαστο κομμάτι της εξατομικευμένης γενετικής ιατρικής.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΠΗΓΗ
- Thompson & Thompson Ιατρική Γενετική, Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard, 2011, Broken Hill Publishers LTD
