Της Κωνσταντίνας Αργουδέλη,
To Luxturna ή voretigene neparvovec-rzyl αποτελεί γονιδιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση μιας σπάνιας μορφής κληρονομικής απώλειας όρασης. Για να κατανοήσουμε τη λειτουργία του Luxturna, πρέπει πρώτα να διευκρινίσουμε τι είναι η γονιδιακή θεραπεία. Γονιδιακή θεραπεία είναι η θεραπεία μιας ασθένειας που έχει γενετική βάση, με την εισαγωγή θεραπευτικών γονιδίων (διαγονιδίων). Αυτό συμβαίνει με τρεις τρόπους. Αρχικά, μπορεί να αντικατασταθεί το γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια με ένα «υγιές γονίδιο». Επιπρόσθετα, μπορεί να αδρανοποιηθεί το γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια. Τέλος, μπορεί να γίνει εισαγωγή νέων ή τροποποιημένων γονιδίων που υποβοηθούν στην αντιμετώπιση της ασθένειας.
Για να εισαχθεί το νέο γενετικό υλικό στα κύτταρα απαιτείται ένα «όχημα», το οποίο ονομάζεται φορέας. Οι φορείς μπορεί να είναι ανενεργοί ιοί, οι οποίοι είναι γενετικά τροποποιημένοι έτσι ώστε να μην πολλαπλασιάζονται στα κύτταρα του ξενιστή, ή λιποσώματα, δηλαδή λιπίδια που δημιουργούν ένα κέλυφος γύρω από το DNA ή το DNA αυτούσιο.
Τα θεραπευτικά γονίδια εισάγονται στα σωματικά κύτταρα του ανθρώπου, και όχι στα γαμετικά, δηλαδή τα ωάρια και τα σπερματοζωάρια, επομένως δεν μπορούν να μεταβιβαστούν από τους γονείς στους απογόνους.
Συγκεκριμένα, το Luxturna χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κληρονομικής δυστροφίας του αμφιβληστροειδούς που οφείλεται σε δύο μεταλλάξεις στο γονίδιο RPE65. Οι ασθένειες τις οποίες αντιμετωπίζει το Luxturna είναι η Συγγενής Αμαύρωση του Leber και η Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια. Το γονίδιο RPE65 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, και ειδικότερα μια ισομεροϋδρολάση, της οποίας ο ρόλος είναι κρίσιμος για την αναγέννηση των φωτοευαίσθητων ουσιών που υπάρχουν στα κωνία και στα ραβδία. Ειδικότερα, η πρωτεΐνη μετατρέπει την all-trans-ρετινάλη σε 11-cis-ρετινάλη. Οι φωτοευαίσθητες ουσίες, όπως η ρετινάλη, είναι υπεύθυνες για τη μετατροπή του φωτός που προσπίπτει στον οφθαλμό σε νευρική ώση, ώστε να μεταφερθεί στο «κέντρο ελέγχου» του ανθρώπινου σώματος, τον εγκέφαλο. Επομένως, η θεραπεία περιλαμβάνει την εισαγωγή του φυσιολογικού γονιδίου RPE65, για να υπερνικήσει την απώλεια από τα μεταλλαγμένα γονίδια. Η μεταφορά του γίνεται στο επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς μέσω ενός αδενο-σχετιζόμενου ιού φορέα ορότυπου 2 (AAV2). Αυτός ο φορέας μετασχηματίζει επιτυχώς τα επιθηλιακά κύτταρα, έχει χαμηλό δυναμικό πρόκλησης ανοσολογικής απόκρισης και δεν είναι παθογόνος.
Στη θεραπεία μπορούν να υποβληθούν παιδιά ηλικίας άνω των 12 μηνών και ενήλικες, οι οποίοι είναι διαγνωσμένοι για μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα του RPE65. Η θεραπεία μπορεί να γίνει μόνο αν υπάρχουν αρκετά εναπομείναντα κύτταρα στον αμφιβληστροειδή χιτώνα. Η εισαγωγή του φορέα γίνεται με ένεση υπό τον αμφιβληστροειδή, ενώ ο ασθενής βρίσκεται σε αναισθησία. Η επέμβαση γίνεται ξεχωριστά για κάθε οφθαλμό, με τη δεύτερη να απέχει τουλάχιστον μία εβδομάδα από την πρώτη. Πριν και μετά την επέμβαση γίνεται χορήγηση κορτικοστεροειδών.
Η θεραπεία εγκρίθηκε από τον FDA το 2017, με τον Επίτροπο του FDA Scott Gottlieb να παραθέτει σε σχετική ανακοίνωση τα εξής: «Η σημερινή έγκριση σηματοδοτεί ακόμη μία πρωτιά στο πεδίο της γονιδιακής θεραπείας –τόσο στον τρόπο με τον οποίο λειτουργεί η θεραπεία, όσο και στην επέκταση της χρήσης γονιδιακής θεραπείας πέρα από τη θεραπεία του καρκίνου στη θεραπεία της απώλειας της όρασης— και αυτό το ορόσημο ενισχύει τις δυνατότητες αυτής της πρωτοποριακής προσέγγισης στη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος σοβαρών ασθενειών. […] Πιστεύω πως η γονιδιακή θεραπεία θα γίνει ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία, και ίσως στην ίαση πολλών από των πιο καταστροφικών και ανίατων ασθενειών».
Ανακεφαλαιώνοντας, το Luxturna αποτελεί μια γονιδιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση της σπάνιας κληρονομικής δυστροφίας του αμφιβληστροειδούς, η οποία προκαλεί απώλεια όρασης και μπορεί να επιφέρει τύφλωση. Η θεραπεία περιλαμβάνει την εισαγωγή του φυσιολογικού γονιδίου RPE65, το οποίο κωδικοποιεί ένα ένζυμο που αναγεννά την ρετινάλη στη μορφή που μπορεί να αντιδρά σε φωτεινό ερέθισμα. Η επιτυχία του Luxturna ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη ανάλογων γονιδιακών θεραπειών για ασθένειες που μέχρι σήμερα ήταν δύσκολο να αντιμετωπιστούν.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- What is Gene Therapy?, U.S. Food & Drug Administration. Διαθέσιμο εδώ
- Mechanism of action, luxturnahcp.com. Διαθέσιμο εδώ
- Gene Therapy for Inherited Retinal Dystrophy (Luxturna®), Children’s Hospital of Philadelphia. Διαθέσιμο εδώ
- FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss, U.S. Food & Drug Administration. Διαθέσιμο εδώ
- RPE65: Role in the visual cycle, human retinal disease, and gene therapy, Xue Cai, Shannon M. Conley, and Muna I. Naash, ncbi.nlm.nih.gov. Διαθέσιμο εδώ
- Subretinal Injection of Luxturna (Βίντεο), aao.org. Διαθέσιμο εδώ
