Μελέτη των τμημάτων CNVs και του ρόλου τους στην εκδήλωση νοσημάτων

Της Δανάης Τομαροπούλου, 

Πολλοί από εμάς αρκετές φορές έχουμε αναρωτηθεί: γιατί διαφέρουμε μεταξύ μας ως προς τον φαινότυπο (τα βιοχημικά, φυσιολογικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά)· γιατί ένα άτομο έχει αυξημένη ευαισθησία στην εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων, αυτισμού, σχιζοφρένειας, μαθησιακών δυσκολιών ή στη μόλυνση από τον ιό HIV σε σχέση με κάποιο άλλο; Την απάντηση στα ερωτήματα αυτά έδωσε η αλληλούχιση του ανθρώπινου γονιδιώματος —η εύρεση των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών του γενετικού μας υλικού— η οποία έδειξε ότι στο DNA μας υπάρχουν τμήματα μεγάλου μεγέθους που ο αριθμός τους διαφέρει από άτομο σε άτομο. Πρόκειται για τα τμήματα CNVs (Copy Number Variants) και όταν μέσα σε αυτά τα τμήματα υπάρχουν γονίδια —συνήθως ορίζονται ως τα τμήματα DNA που περιέχουν τη γενετική πληροφορία για τη σύνθεση μίας πρωτεΐνης—, επηρεάζεται ο φαινότυπος των ατόμων και η ευπάθεια στην εκδήλωση ασθενειών.

Τι είναι, όμως, τα τμήματα CNVs;

Τα τμήματα CNVs είναι αλληλουχίες μεγάλου μήκους του γενετικού υλικού, στις οποίες εμφανίζεται ποικιλότητα στον αριθμό, συγκρίνοντας το γονιδίωμα ενός ατόμου, δηλαδή την πλήρη αλληλουχία του γενετικού του υλικού, με το γονιδίωμα αναφοράς. Σε αυτές τις περιοχές, παρατηρείται απώλεια μεγάλου τμήματος DNA, δύο ή περισσότερων αντιγράφων μεγάλου μήκους αλληλουχιών σε σχέση με το γονιδίωμα αναφοράς. H έκταση κάθε CNV στο DNA κυμαίνεται μεταξύ 100 -3*10⁶  βάσεων ενώ ο συνολικός αριθμός τους  στο γονιδίωμα αναφοράς  είναι 3840, καλύπτοντας το 29,74% του γονιδιώματος. Δύο οποιαδήποτε άτομα, συγκρίνοντας τις αλληλουχίες CNVs, διαφέρουν στον αριθμό αντιγράφων τους, κατά μέσο όρο σε ποσοστό 0,78% του γονιδιώματός τους.

Γονίδια τα οποία επηρεάζουν οι αλληλουχίες CNVs

Oι αλληλουχίες CNVs υπολογίζεται ότι καλύπτουν περισσότερα από 3.000 γονίδια και επηρεάζουν τη λειτουργία τους. Τα CNVs επηρεάζoυν γονίδια που οδηγούν με τη σειρά τους στην εκδήλωση νοσημάτων όπως:

• Ψωρίαση

Πρόκειται για μία χρόνια, μη μεταδιδόμενη φλεγμονή του δέρματος, που εμφανίζει εξάρσεις και υφέσεις. Υπολογίζεται ότι το 2-3% των ατόμων παγκοσμίως πάσχουν από αυτήν. Αύξηση στον αριθμό αντιγράφων των γονιδίων βήτα-αμυνσινίνης σχετίζεται με την εκδήλωσή της.

• Νόσος Alzheimer

Πρόκειται για μία νευροεκφυλιστική νόσο που επηρεάζει τη νευρική λειτουργία στους ηλικιωμένους, λόγω σχηματισμού αμυλοειδικών ινών και υπολογίζεται ότι έχει προσβάλλει μέχρι στιγμής 26 εκατομμύρια άτομα. Tα κύρια συμπτώματα της νόσου είναι η διαταραχή της μνήμης, προβλήματα στη λεκτική επικοινωνία, συχνή σύγχυση, επιθετικότητα και ανησυχία. Παραλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων που περιέχουν το γονίδιο APP (κωδικοποιεί την πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς) και οδηγούν σε αύξηση της ποσότητας APP σχετίζονται με την εκδήλωση της νόσου.

• Νοητική Υστέρηση

Λόγω παραλλαγής του αριθμού των αντιγράφων, διπλασιασμοί περιοχής 320.000 βάσεων στο Χ φυλετικό χρωμόσωμα που περιλαμβάνει τα γονίδια SMC1A, RIBC1, HSD17B10 και HUWE1 σχετίζονται με την εμφάνιση νοητικής υστέρησης. Η μετάλλαξη του γονιδίου SMC1A μπορεί να οδηγήσει  στο σύνδρομο Cornelia de Lange, στο οποίο υπάρχουν δυσμορφίες του προσώπου και προβλήματα στην ανάπτυξη κατά την παιδική ηλικία. Διπλασιασμός, δηλαδή επανάληψη ενός τμήματος χρωμοσώματος, στο χρωμόσωμα 17 στην περιοχή p13.3, στην οποία εδράζεται το γονίδιο LIS1, οδηγεί σε αύξηση της ποσότητας της πρωτεΐνης LIS1, με αποτέλεσμα την εμφάνιση μικροκεφαλίας, την παρουσίαση ανωμαλιών του εγκεφάλου, ακόμη και την καθυστέρηση στην  ανάπτυξη, ενώ διπλασιασμός του γονιδίου 14-3-3ε οδηγεί σε παραμορφώσεις στο πρόσωπο και προβλήματα  στην ανάπτυξη.

• Αυτισμός

Πρόκειται για μία νόσο παιδοψυχιατρικής φύσεως, στην οποία υπάρχει δυσχέρεια στην επικοινωνία του ατόμου με το κοινωνικό περιβάλλον και μερική ή και καθόλου λεκτική επικοινωνία. Η εμφάνιση της νόσου σχετίζεται με α) έλλειψη της περιοχής p11.2 του χρωμοσώματος 16 λόγω παραλλαγής στον αριθμό αντιγράφων (αφορά το 1% των ατόμων με την νόσο), β) διπλασιασμό της περιοχής  q11–13 του χρωμοσώματος 15.

• Σχιζοφρένεια

Πρόκειται για μία χρόνια νόσο νευρολογικής και ψυχιατρικής φύσεως. Mεταβολή του αριθμού των αλληλουχιών CNVs που οδηγεί σε διαγραφή-απώλεια γενετικού υλικού, στις χρωμοσωμικές περιοχές q21.1 του πρώτου χρωμοσώματος, q11.2 και q13.3 του χρωμοσώματος 15 και q11.2 του χρωμοσώματος 22 σχετίζονται με τον φαινότυπο της σχιζοφρένειας.

• Ευαισθησία στον HIV

Το γονίδιο CCL3L1 κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που προσδένεται στον υποδοχέα-πρωτεΐνη που λαμβάνει και μεταδίδει σήματα στο κύτταρο —χημοκίνη CC5—, που λειτουργεί συγχρόνως και ως υποδοχέας για τον ιό HIV, με αποτέλεσμα να καταστέλλει τη δράση του ιού. Παραλλαγή του αριθμού των αντιγράφων που οδηγεί σε μείωση των αντιγράφων του γονιδίου CCL3L1 οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή της πρωτεΐνης που προσδένεται στην χημοκίνη CC5, άρα σε αυξημένη ευαισθησία στον ιό HIV. Αντίθετα, αύξηση των αντιγράφων του γονιδίου CC3L1 oδηγεί σε αυξημένη παραγωγή πρωτεΐνης, άρα σε μειωμένη ευαισθησία στον HIV.

Συμπερασματικά, τα τμήματα CNVs που καταλαμβάνουν ένα μεγάλο ποσοστό του γονιδιώματός μας αποτελούν πηγή γενετικής ποικιλότητας, αφού ένα σημαντικό μέρος των διαφορών μεταξύ μας, ανάμεσα στις οποίες είναι και η ευπάθεια στην εκδήλωση νοσημάτων, είναι αποτέλεσμα διαφορών στον αριθμό των αντιγράφων μεταξύ των διαφορετικών ατόμων.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Nικόλαος Μαντάς (2008), Ανακάλυψη Γνώσης από Δεδομένα Καταγραφής του Αριθμού Αντιγράφων DNA, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης- Τμήμα Πληροφορικής
• Suzanne Clancy, Ph.D.(2008), Copy number variations (CNVs) have been linked to dozens of human diseases, but can they also represent the genetic variation that was so essential to our evolution?. Διαθέσιμο εδώ
• Feng Zhang, Wenli Gu, Matthew E. Hurles, and James R. Lupski (2009),     Copy Number Variation in Human Health, Disease, and Evolution, Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030
• Rebecca C. Iskow, Omer Gokcumen, and Charles Lee (2012), Exploring the role of copy number variants in human adaptation, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston
• Matthew M Parks, Charles E Lawrence, and Benjamin J Raphael (2015), Detecting non-allelic homologous recombination from high-throughput  sequencing data, genome biology
• Michael R. Lieber (2010), The Mechanism of Double-Strand DNA Break Repair by the Nonhomologous DNA End Joining Pathway, USC Norris Comprehensive Cancer Center
• Yuning Jiang and Wai Kit Chu (2018), Potential Roles of the Retinoblastoma Protein in Regulating Genome Editing, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, The Chinese University of Hong Kong, Sha Tin, Hong Kong
• Andrew H. Lee,Lorraine S. Symington,David A. Fidock (2014), DNA Repair Mechanisms and Their Biological Roles in the Malaria Parasite Plasmodium falciparum, Department of Microbiology and Immunology, Columbia University, New York
• Zetao Bai, Jinfeng Chen, Yi Liao, Meijiao Wang, Rong Liu, Song Ge, Rod A. Wing and Mingsheng Chen. (2016), The impact and origin of copy number variations in the Oryza species, BMC GENOMICS
• F. Genova, M. Longeri, L. A. Lyons, A. Bagnato, the 99Lives Consortium and M. G. Strillacci (2018), First genome-wide CNV mapping in FELIS CATUS using next generation sequencing data, BMC GENOMICS
• Brittney N. Keel, Dan J. Nonneman, Amanda K. Lindholm-Perry, William T. Oliver and Gary A. Rohrer (2019), A Survey of Copy Number Variation in the Porcine Genome Detected From Whole-Genome Sequence, USDA, ARS, U.S. Meat Animal Research Center, Clay Center, NE, United States
• Wenli Gu, Feng Zhang and James R Lupski (2008), Mechanisms for human genomic rearrangements, Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
• Derek M. Bickhart  and George E. Liu (2014), The challenges and importance of structural variation detection in livestock, Animal Improvement Programs Laboratory, USA
• Νόσος Alzheimer, novartis.gr. Διαθέσιμο εδώ
• Ψωρίαση, novartis.gr. Διαθέσιμο εδώ