Της Κλεάνθης Αποστόλου,
Η υποπλασία της κάτω γνάθου και η κώφωση, τα οποία συνοδεύονται με λιποδυστροφία, ορίζουν μια σπάνια συστηματική διαταραχή, που ονομάζεται σύνδρομο MDPL. Η συγκεκριμένη, ιδιαίτερα σπάνια πάθηση οφείλεται σχεδόν πάντα σε μια de novo παραλλαγή του γονιδίου POLD1, που κωδικοποιεί την πολυμεράση του DNA δ. Τα τμηματικά πρόωρα σύνδρομα με λιποδυστροφία είναι εξαιρετικά σπάνιες, ετερογενείς και πολύπλοκες διαταραχές πολλαπλών συστημάτων που χαρακτηρίζονται από φαινοτυπικά χαρακτηριστικά πρόωρης γήρανσης, που επηρεάζουν διάφορους ιστούς και όργανα. Δεν ήταν λίγες οι φορές που προέκυπτε, στο κοντινό παρελθόν, λάθος διάγνωση των ασθενών, νομίζοντας οι ειδικοί ότι πάσχουν από άτυπο σύνδρομο Werner, διότι τα συμπτώματα είναι αρκετά παρόμοια και χωρίζονται από πολύ λεπτές γραμμές.
Γενικότερα, τα σύνδρομα πρόωρης γήρανσης είναι μια ετερογενής ομάδα σπάνιων γενετικών διαταραχών που περιλαμβάνουν χαρακτηριστικά επιταχυνόμενης γήρανσης. Ο όρος «προγηρία» προέρχεται από ελληνικές λέξεις που σημαίνουν «πρόωρα γερασμένος» και τα περισσότερα από αυτά τα σύνδρομα αναφέρονται ως τμηματικά προγηροειδή σύνδρομα (SPS), επειδή μόνο ορισμένα όργανα και ιστοί μιμούνται σημάδια επιταχυνόμενης γήρανσης, συμπεριλαμβανομένου –μεταξύ άλλων– του γκριζαρίσματος ή της απώλειας μαλλιών, της λιποδυστροφίας, των δερματικών βλαβών που μοιάζουν με σκληρόδερμα, της αθηροσκλήρωσης, των καρδιαγγειακών παθήσεων, της απώλειας ακοής, της οστεοπόρωσης, του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και των διαφόρων κακοηθειών σε νεαρή ηλικία. Συνολικά, έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής περισσότερα από 100 σύνδρομα που παρουσιάζουν σημάδια πρόωρης γήρανσης, με εκτιμώμενη παγκόσμια επίπτωση περίπου 1:50.000. Μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε συγγενείς, βρεφικές και νεανικές/ενήλικες μορφές ανάλογα με την ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η λιποδυστροφία θα πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς που εκδηλώνουν συνδυασμό αντίστασης στην ινσουλίνη (με ή χωρίς έκδηλο διαβήτη), σημαντική δυσλιπιδαιμία και λιπώδες ήπαρ.
Επομένως, το σύνδρομο MDPL έχει περιγραφεί ως μια νέα οντότητα που εμφανίζει προοδευτική λιποδυστροφία. Μέχρι τώρα έχουν εντοπιστεί λίγες περιπτώσεις εμφάνισης αυτού του συνδρόμου, με την πλειοψηφία των ασθενών να είναι ευρωπαϊκής προέλευσης. Εξαιτίας του γεγονότος ότι οι υγιείς γυναίκες έχουν περισσότερο λιπώδη ιστό από τους άνδρες, επηρεάζονται βαθύτερα από τη λιποδυστροφία, με πιο εμφανή αισθητικά αποτελέσματα και μεγαλύτερη μεταβολική απορρύθμιση. Μαζί με τις επιδράσεις του υπερανδρογονισμού, αυτοί οι παράγοντες καθιστούν αυτό το σύμπτωμα πιο εύκολα ανιχνεύσιμο στις γυναίκες.
Όσον αφορά τη γενετική βάση του συνδρόμου MDPL, το POLD1 είναι ένα γονίδιο που εκφράζει την πρωτεΐνη, η οποία κωδικοποιεί τη μεγάλη καταλυτική υπομονάδα (POLD1/p125) του συμπλέγματος DNA πολυμεράσης δέλτα (Polδ) και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Η εξελικτικά διατηρημένη υπομονάδα p125 του DNA πολυμεράσης δέλτα (Polδ) παρέχει τις βασικές καταλυτικές δραστηριότητες του ενζύμου, με τη μεσολάβηση των μονάδων 5′-3′ DNA πολυμεράσης και 3′-5′ εξωνουκλεάσης. Τόσο οι δραστηριότητες εξωνουκλεάσης όσο και πολυμεράσης της Polδ είναι θεμελιώδεις για την πυρηνική λειτουργία του ενζύμου, καθώς το γονίδιο POLD1 μπορεί να σχετίζεται με τη γήρανση, αλλά η λειτουργική σύνδεσή του παραμένει ακόμα ασαφής. Η συνέπεια των λανθασμένων ή μη συνώνυμων SNPs (nsSNPs), που εμφανίζονται στην κωδικοποιητική περιοχή ενός συγκεκριμένου γονιδίου, είναι η αντικατάσταση ενός μόνο αμινοξέος. Μπορεί, επίσης, να αλλάξει τη δομή, τη σταθερότητα ή/και τις λειτουργίες της πρωτεΐνης. Ειδικότερα, η πλειοψηφία των περιπτώσεων αυτής της πάθησης προκαλείται από τη διαγραφή του αμινοξέος της σερίνης στη θέση 604 του πλαισίου ανάγνωσης, όπου αποτελεί ένα από τα κύρια αμινοξέα του καταλυτικού κέντρου της πολυμεράσης δ.
Επιπλέον, αποτελέσματα από διάφορες έρευνες υποδηλώνουν αλλαγή και στη λειτουργία αντιγραφής/επιδιόρθωσης του DNA του γονιδίου POLD1 ως κύρια παθογενετική αιτία της MDPL. Με άλλα λόγια, η αξιολόγηση της γονιδιωματικής αστάθειας αποκαλύπτει καθυστερημένη ανάκτηση από βλάβη που προκαλείται από το DNA. Αυτή η εικόνα ολοκληρώνεται από μείωση της κυτταρικής ανάπτυξης, κυτταρική γήρανση, κληρονομικά ελαττώματα επισκευής του πυρηνικού φακέλου και παρεμπόδιση του πολλαπλασιασμού στη φάση G0/G1, όπου το σύνολο αυτών των γεγονότων επιβεβαιώνουν την έντονα γηρασμένη κυτταρική εικόνα.
Γενικότερα, η μερική και η γενικευμένη περίπτωση λιποδυστροφίας μαζί με το σύνδρομο MDPL, λόγω του σύνθετου χαρακτήρα του, απαιτεί εξειδικευμένη θεραπεία. Οι ασθενείς με αυτήν την πάθηση έχουν βασιστεί κυρίως στις αλλαγές του τρόπου ζωής και σε φάρμακα, όπως οι ενέσεις ινσουλίνης για τη διαχείριση των επιπλοκών που σχετίζονται με την κατάσταση. Στις μέρες μας, δεν είναι λίγα τα φάρμακα που βρίσκονται ακόμα σε ερευνητικό στάδιο και θα μπορέσουν στο μέλλον να μειώσουν σε σημαντικό βαθμό τα συμπτώματα ή ακόμα και να τα εξαλείψουν μέχρι κάποιο συγκεκριμένο ηλικιακό «φράγμα!».
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- “Lipodystrophy: metabolic insights from a rare disorder’’, Huang-Doran I., Sleigh A. et al., Journal of Endocrinology, 2010, Volume 207
- “Scrutinizing Deleterious Nonsynonymous SNPs and Their Effect on Human POLD1 Gene’’, Bappy N.I., Roy A. et al., Genetics Research, 2022
- “Mutations involved in premature-ageing syndromes’’, Coppede F., Application of Clinical Genetics, 2021, Volume 14
- “Functional analysis of POLD1 p.ser605del variant: the aging phenotype of MDPL syndrome is associated with an impaired DNA repair capacity’’, Murdocca M., Spitalieri P. et al., Research Paper, 2021, Volume 13
