Του Αλέξανδρου Κομπή,
Τα τελευταία χρόνια, οι θεραπευτικές επιλογές ενάντια στον καρκίνο αυξάνονται συνεχώς, λόγω της εκτεταμένης έρευνας που πραγματοποιείται στο πεδίο αυτό και της ολοένα αυξανόμενης γνώσης που αποκτούμε όσον αφορά την παθοφυσιολογία της συγκεκριμένης ασθένειας. Ο καρκίνος είναι μια πολυσύνθετη και πολυπαραγοντική κλινική οντότητα, η οποία αποτελεί αδιαμφισβήτητα μια από τις σημαντικότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Η αντιμετώπιση του περιλαμβάνει ακτινοθεραπείες, χημειοθεραπείες και χειρουργικές επεμβάσεις οι οποίες έχουν ως στόχο την ίαση η την αύξηση του προσδόκιμου ζωής ανάλογα τον ασθενή, το είδος του καρκίνου και το στάδιο της ασθένειας. Οι παραπάνω θεραπείες, παρότι συγκαταλέγονται στις παραδοσιακές μεθόδους για την αντιμετώπιση του καρκίνου, εξακολουθούν να έχουν πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα και σε συνδυασμό με τις νεότερες θεραπείες παρέχουν υψηλές θεραπευτικές δυνατότητες. Μια από τις νέες θεραπείες είναι η θεραπεία με CAR T- cells (Chimeric Antigen Receptor T cells), η οποία βασίζεται στην εγγενή ιδιότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα.
Ειδικότερα, το ανοσοποιητικό σύστημα, εκτός από την αντιμετώπιση των παθογόνων μικροοργανισμών, έχει και την μοναδικά ικανότητα να αναγνωρίζει τα νεοπλασματικά κύτταρα και να τα καταστρέφει μέσω των Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων. Η ιδιότητα αυτή ονομάζεται ανοσοεπιτήρηση και θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως μια πρώτου βαθμού πρόληψη και θεραπεία ενάντια στην δημιουργία του καρκίνου, από τον ίδιο τον οργανισμό. Η παραπάνω ένδειξη σε συνδυασμό με επιπλέον έρευνες απέδειξαν ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία για ορισμένες μορφές καρκίνου.
Η θεραπεία με CAR T-cells ανήκει στην κατηγορία των ανοσοθεραπειών και ουσιαστικά χρησιμοποιεί τροποποιημένα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα τα οποία προέρχονται από τον ίδιο ασθενή και στοχεύουν στα καρκινικά κύτταρα. Στο πρώτο στάδιο της θεραπείας, ο ασθενής υποβάλλεται σε λευκαφαίρεση. Η λευκαφαίρεση πραγματοποιείται μέσω ενός ειδικού μηχανήματος με το οποίο αφαιρούνται τα Τ-λεμφοκύτταρα από το αίμα του ασθενούς. Τα κύτταρα αυτά, στη συνέχεια, τροποποιούνται γενετικά στο εργαστήριο, έτσι ώστε να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς και να τα καταστρέφουν. Η τροποποίηση τους πραγματοποιείται μέσω ειδικών φορέων οι οποίοι μεταφέρουν ειδικά γονίδια για αντιγονικούς υποδοχείς στον πυρήνα των Τ-λεμφοκυττάρων. Οι φορείς που χρησιμοποιούνται είναι συνήθως ιοί, ενώ ταυτόχρονα μπορούν να χρησιμοποιηθούν και τεχνολογίες που επεξεργάζονται το γενετικό υλικό, όπως η TALON και η CRISPR. Τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν στην επιφάνεια τους τους ειδικούς αντιγονικούς υποδοχείς (Chimeric Antigen Receptors), οι οποίοι έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν και να προσδένονται πάνω στα καρκινικά αντιγόνα. Τα συγκεκριμένα Τ-λεμφοκύτταρα που έχουν τροποποιηθεί γενετικά, πολλαπλασιάζονται και χορηγούνται στον ασθενή. Ο ασθενής προηγουμένως έχει λάβει χημειοθεραπεία προκειμένου να προετοιμαστεί το σώμα του για τη χορήγηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Η χορήγηση των Τ-λεμφοκυττάρων, ουσιαστικά, ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενή, με σκοπό την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.
Η παραπάνω θεραπεία, παρότι είναι αρκετά αποτελεσματική, έχει ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες εμφανίζονται ως συστηματικές εκδηλώσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διακρίνουμε είναι οι εξής:
- Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (cytokine release syndrome, CRS), το οποίο οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα CAR T-cells από τη στιγμή που θα εισαχθούν στον ασθενή, απελευθερώνουν μεγάλες ποσότητες κυτταροκινών στο αίμα του ασθενούς, με αποτέλεσμα την υπερδιέγερση του συστήματος ανοσίας. Το γεγονός αυτό προκαλεί συνοδά συμπτώματα όπως υψηλό πυρετό, πτώση της αρτηριακής πίεσης, αναπνευστική δυσχέρεια, κεφαλαλγίες, εμετούς, διάρροιες, αυξημένο καρδιακό ρυθμό, κόπωση, μυαλγίες και αρθραλγίες. Σε ορισμένες περιπτώσεις το σύνδρομο αυτό μπορεί να οδηγήσει ακόμα και στον θάνατο.
- Νευρολογικές βλάβες, οι οποίες οφείλονται στην κυτταροεπαγόμενη νευροτοξικότητα (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, or ICANS) μέσω μηχανισμών που δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες, σύγχυση, διαταραχές στην συνείδηση, επιληπτικές κρίσεις, τρέμουλο, προβλήματα στην ομιλία, στην κατανόηση και στην επίτευξη ισορροπίας. Για τον λόγο αυτό, δεν συστήνεται στους ασθενείς η οδήγηση και ο χειρισμός άλλων μηχανημάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
- Αλλεργική αντίδραση, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση των εκκρίσεων, πυρετό και αναπνευστική δυσχέρεια.
- Αυξημένη συγκέντρωση ουρικού οξέος, καθώς και πολλών ιχνοστοιχείων στο αίμα λόγω της ταχείας καταστροφής των καρκινικών κυττάρων. Η μεγάλη συγκέντρωση ουρικού οξέος στο αίμα μπορεί να οδηγήσει σε νεφρολογικές παθήσεις.
- Αυξημένη ευαισθησία σε ευκαιριακές λοιμώξεις από παθογόνους μικροοργανισμούς εξαιτίας του εξασθενημένου ανοσοποιητικού συστήματος. Η θεραπεία με CAR T-cells χρησιμοποιείται κυρίως για την αντιμετώπιση κακοηθειών που οφείλονται σε υποπληθυσμούς των Β λεμφοκυττάρων. Συνεπώς, η μαζική καταστροφή των Β λεμφοκυττάρων από τα Τ-λεμφοκύτταρα αποδυναμώνει το σύστημα ανοσίας και καθιστά τον οργανισμό ευάλωτο σε λοιμώδη νοσήματα.
Πηγή Εικόνας: sciencedirect.com
Όλες οι παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίζονται με τη χρήση ανοσοκατασταλτικών ουσιών, όπως είναι οι στεροειδείς ορμόνες, ενώ στην περίπτωση της ευαισθησίας στους παθογόνους μικροοργανισμούς, χορηγείται ανοσοσφαιρίνη για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Ωστόσο, η χορήγηση ανοσοκατασταλτικών θα πρέπει να πραγματοποιείται με αυστηρό έλεγχο, καθώς θα μπορούσε να οδηγήσει σε ελλιπή αντιμετώπιση του καρκίνου, λόγω καταστολής των Τ-λεμφοκυττάρων.
Η θεραπεία με CAR T-cells χρησιμοποιείται κυρίως για την αντιμετώπιση αιματολογικών καρκίνων όπως είναι το λέμφωμα, το πολλαπλό μυέλωμα και η λευχαιμία. Τα νοσήματα αυτά αναπτύσσονται σε ως επί το πλείστον σε πληθυσμούς Β-λεμφοκυττάρων και για αυτό τον λόγο, τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στοχεύουν σε αντιγόνα που βρίσκονται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων. Τα πιο γνωστά αντιγόνα που εντοπίζονται σε όλα τα Β-λεμφοκύτταρα καρκινικά και μη, είναι η πρωτεΐνη CD19 και η BCMA. Όσον αφορά τους στερεούς όγκους (solid tumors) και τους καρκίνους σε άλλα όργανα, η συγκεκριμένη θεραπεία μέχρι στιγμής δεν έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα, εξαιτίας προβλημάτων που σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά του καρκίνου και την εντόπιση του. Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια σχετικά με τα αντιγόνα τους, γεγονός το οποίο απαιτεί την ύπαρξη πολλών διαφορετικών χιμαιρικών υποδοχέων, ενώ πρόκληση αποτελεί και η αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων έναντι των φυσιολογικών. Επιπλέον, τα Τ-λεμφοκύτταρα έχουν περιορισμένη πρόσβαση σε κάποιους όγκους και ταυτόχρονα το μικροπεριβάλλον της περιοχής περιορίζει την κυτταροτοξική δράση τους. Όλα τα παραπάνω εμπόδια δημιουργούν περιορισμούς στη χρήση της συγκεκριμένης ανοσοθεραπείας και μειώνουν το θεραπευτικό πεδίο.
Παρόλα αυτά, η πρόοδος που έχει επιτευχθεί στον τομέα της ανοσοθεραπείας είναι αξιοσημείωτη και έχει προσφέρει πολλές καινοτόμες θεραπευτικές επιλογές για την μάχη ενάντια του καρκίνου. Μάλιστα, η ανοσοθεραπεία δικαίως αποκαλείται και ο πέμπτος πυλώνας για την θεραπεία του καρκίνου μαζί με τις υπόλοιπες τεχνικές, γεγονός το οποίο αναδεικνύει τη σημασία του και δίνει ελπίδες για ένα καλύτερο μέλλον, χωρίς τον καρκίνο.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers, cancer.gov. Διαθέσιμο εδώ
- CAR T-cell Therapy and Its Side Effects, cancer.org. Διαθέσιμο εδώ
- CAR T-cell therapy, cancerresearchuk.org. Διαθέσιμο εδώ
