Μονοκλωνικά αντισώματα και Covid-19

Του Ιωάννη Α. Γκαντούνα,

Η νόσος της Covid-19, που οφείλεται στον ιό SARS-CoV-2, της οικογένειας των κορονοϊών, έχει τρυπώσει για τα καλά στις ζωές μας τα τελευταία σχεδόν δύο χρόνια, αλλάζοντας την καθημερινότητας μας και αφήνοντας ανεξίτηλα το αποτύπωμά της στην παγκόσμια ιστορία. Από τότε πολλά πράγματα έχουν αλλάξει, η κοινή συνισταμένη όμως, όλων αυτών των μηνών συνοψίζεται σε μία και μόνο λέξη: αντισώματα.

Αρχικά, ας πούμε δύο γενικά λόγια για την άμυνα του οργανισμού μας. Ο ανθρώπινος οργανισμός είναι διαρκώς εκτεθειμένος σε διάφορους μικροοργανισμούς, όπως παθογόνα βακτήρια και ιούς, οι οποίοι ονομάζονται αντιγόνα και πολλοί εκ των οποίων θα είχαν προκαλέσει κάποια μόλυνση αν δεν υπήρχε το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα κύτταρα που απαρτίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα είναι κυρίως τα λεμφοκύτταρα, τα οποία ανήκουν στα λευκά αιμοσφαίρια. Τα λεμφοκύτταρα διακρίνονται σε δύο κύριες κατηγορίες, τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα Β-λεμφοκύτταρα.

Τα ενεργοποιημένα Β λεμφοκύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε δύο κατηγορίες. Τα Β κύτταρα μνήμης παραμένουν στον οργανισμό μας για χρόνια μετά τη μόλυνση από ένα συγκεκριμένο αντιγόνο, προκειμένου να επιτρέψουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να θυμάται το αντιγόνο αυτό και να ανταποκρίνεται γρηγορότερα σε μελλοντικές εκθέσεις σε αυτό. Τα πλασματοκύτταρα παράγουν και εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες αντισωμάτων, ως απάντηση στη μόλυνση από ένα συγκεκριμένο αντιγόνο.

Τι είναι τα αντισώματα

Η πρώτη χρήση του όρου «αντίσωμα» εμφανίστηκε σε ένα κείμενο του Paul Ehrlich με τίτλο “Experimental Studies on Immunity”, που δημοσιεύθηκε τον Οκτώβριο του 1891. Ένα αντίσωμα (Ab), γνωστό και ως ανοσοσφαιρίνη, είναι μια μεγάλη πρωτεΐνη σε σχήμα Υ που χρησιμοποιείται από το ανοσοποιητικό σύστημα για τον εντοπισμό και την εξουδετέρωση αντιγόνων, όπως είναι τα παθογόνα βακτήρια και οι ιοί. Το αντίσωμα αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο δομικό κομμάτι του παθογόνου, που ονομάζεται επίτοπος και αποτελεί έναν από τους κύριους τελεστές του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος.

Τα αντισώματα δεσμεύονται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο και είτε το εξουδετερώνουν άμεσα, είτε το επισημαίνουν για επίθεση από άλλα κυτταρικά μέρη του ανοσοποιητικού συστήματος. Το αντίσωμα με το αντιγόνο του αλληλεπιδρούν με χωρική συμπληρωματικότητα, όπως ακριβώς λειτουργεί το κλειδί και η κλειδαριά του. Η αλληλεπίδραση αυτή είναι εξαιρετικά ειδική. Για την ακρίβεια αποτελεί τη σύνδεση με τη μεγαλύτερη συγγένεια μεταξύ δύο μορίων στη φύση!

Μονοκλωνικά αντισώματα

Το 1975, ο George Kohler και ο Cesar Milstein ανέπτυξαν μία μέθοδο για την παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων, που έγινε γρήγορα τεχνολογία αιχμής στην ανοσολογία. Το επιστέγασμα της δουλειάς των κυρίων αυτών ήταν η απονομή του βραβείου Nobel το 1984. Με τη σύντηξη ενός Β κυττάρου που παράγει αντίσωμα με ένα μυελωματικό κύτταρο, δηλαδή ένα καρκινικό κύτταρο, μπόρεσαν να παράγουν ένα υβριδικό κύτταρο, που ονομάστηκε υβρίδωμα (hybridoma) και διέθετε τις ιδιότητες του αέναου πολλαπλασιασμού του μυελωματικού κυττάρου και της έκκρισης αντισώματος του Β κυττάρου. Οι κλώνοι των υβριδίων-κυττάρων που παράγουν μεγάλες ποσότητες μονοκλωνικού αντισώματος προσφέρουν τη δυνατότητα απεριόριστης καλλιέργειας.

Τα αντισώματα μπορεί να είναι πολυκλωνικά (pAbs) ή μονοκλωνικά (mAbs). Τα πολυκλωνικά αντισώματα είναι μείγμα ετερογενών αντισωμάτων, που παράγονται συνήθως από διαφορετικούς κλώνους Β πλασματοκυττάρων στο σώμα και μπορούν να αναγνωρίσουν και να συνδεθούν με πολλούς διαφορετικούς επιτόπους ενός αντιγόνου. Αντιθέτως, τα μονοκλωνικά αντισώματα δημιουργούνται από ένα μόνο κλώνο Β πλασματοκυττάρων. Αυτό σημαίνει ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα αναγνωρίζουν μόνο ένα πολύ συγκεκριμένο επίτοπο ενός αντιγόνου.

Πλεονεκτήματα των μονοκλωνικών αντισωμάτων

Τα χαρακτηριστικά που καθιστούν τα mAbs θελκτικά για τη θεραπεία του κορονοϊού είναι ο επ’ άπειρος πολλαπλασιασμός τους (υψηλή αναπαραγωγιμότητα), η δυνατότητα παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων πανομοιότυπων αντισωμάτων και η υψηλή εξειδίκευσή τους, καθώς αναγνωρίζουν μόνο ένα συγκεκριμένο επίτοπο κάθε αντιγόνου. Η τελευταία ιδιότητά τους είναι ιδιαίτερα σημαντική, διότι ταυτόχρονα συνεπάγεται και χαμηλή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, δηλαδή μικρή πιθανότητα να αλληλεπιδράσουν με κάποιο άλλο, παρόμοιο σε δομή, επίτοπο του αντιγόνου αυτού.

Ωστόσο, ουδέν καλό αμιγές κακού. Η συγκεκριμένη παράφραση, του γνωστού γνωμικού, αντανακλάται στην ιδιότητα της υψηλής εξειδίκευσης των mAbs. Ακριβώς, επειδή τα mAbs αναγνωρίζουν μία συγκεκριμένη δομική περιοχή, αν η δομή του αντιγόνου μεταβληθεί, ως συνέπεια μίας μετάλλαξης για παράδειγμα, τότε το μονοκλωνικό αντίσωμα δεν είναι αποτελεσματικό. Άλλα μειονεκτήματα των mAbs είναι το ιδιαίτερα υψηλό κόστος παραγωγής τους και ο μεγάλος απαιτούμενος χρόνος για την παραγωγή και την ανάπτυξη του υβριδοποιημένου κλώνου, γεγονός που καθιστά αδύνατο στις εταιρείες παραγωγής mAbs να διαθέσουν μεγάλες ποσότητες των σκευασμάτων τη δεδομένη χρονική στιγμή!

Πώς δρουν τα μονοκλωνικά αντισώματα

Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της Covid-19 αναγνωρίζουν τη γνωστή σε όλους μας πια, πρωτεΐνη-ακίδα (spike protein) του SARS-CoV-2. Κάθε μονοκλωνικό αντίσωμα προσκολλάται στην πρωτεΐνη αυτή, σε διαφορετική θέση, και εμποδίζει την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα ACE 2, που βρίσκεται σε πολλούς τύπους κυττάρων. Έτσι τα mAbs δεν επιτρέπουν στον ιό να μπει μέσα στα κύτταρα, να πολλαπλασιαστεί και να προκαλέσει ιογενή μόλυνση.

Τι ισχύει αυτή τη στιγμή για τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της Covid-19

Τα πρώτα μονοκλωνικά αντισώματα έφτασαν στη χώρα μας στις αρχές Νοεμβρίου του 2021 και ουσιαστικά αποτελούν ένα μέσο πρόληψης σοβαρής νόσησης. Η χορήγησή τους πρέπει να γίνεται σε διάστημα μικρότερο των δέκα ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Επιπλέον, η χορήγησή τους γίνεται σε μία μόνο δόση, ενδοφλέβια και διαρκεί περίπου μία ώρα, καθώς απαιτείται ιατρονοσηλευτική παρακολούθηση για πιθανές αλλεργικές αντιδράσεις.

Λόγω του κόστους τους και του γεγονότος πως η δυνατή ποσότητα που μπορεί να παραχθεί από τις βιοτεχνολογικές εταιρίες δεν επαρκεί για την υψηλή ζήτηση της εποχής, τα αντισώματα αυτά δεν χορηγούνται σε ευρεία κλίμακα, αλλά κατά προτεραιότητα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα ενδείκνυνται για ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, που δε νοσηλεύονται, με διάγνωση Covid-19 ήπιας προς μέτριας βαρύτητας και αυξημένο κίνδυνο για σοβαρή νόσο και επιπλοκές. Πρόκειται για ασθενείς που δεν έχουν ανάγκη υποστήριξη με οξυγόνο, αλλά έχουν παράγοντες κινδύνου για σοβαρή νόσο όπως: ηλικία 65 ετών και άνω, δείκτη μάζας σώματος (BMI) 35 και άνω, υποκείμενα νοσήματα, όπως χρόνια νεφρική νόσο, σακχαρώδη διαβήτη, ανοσοκαταστολή και χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (μεταμοσχευμένοι, καρκινοπαθείς), καρδιαγγειακή νόσο, υπέρταση και χρόνια αναπνευστικά προβλήματα.

Έως σήμερα, τέσσερις εταιρίες έχουν λάβει θετική γνωμοδότηση για χρήση σε επείγουσα βάση μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι της Covid-19. Σε αυτά περιλαμβάνεται ο συνδυασμός των Βamlanivimab και Εtesevimab της φαρμακευτικής Eli Lilly, ο συνδυασμός των Casirivimab και Imdevimab της Regeneron, το Regdanvimab της Celltrion και το Sotrovimab της Glaxo Smith Klein.

Συμπερασματικά λοιπόν, τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν μεταμορφωθεί από ερευνητικά εργαλεία σε ισχυρά θεραπευτικά μέσα. Τα mAbs έχουν πλέον καθιερωθεί ως θεραπεία καρδιαγγειακών, αναπνευστικών, αιματολογικών, νεφρικών, ανοσολογικών και ογκολογικών ασθενειών, για τη σκλήρυνση κατά πλάκας κ.α. Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι έτοιμα προς χρήση από τον οργανισμό, αντίθετα με το εμβόλιο καθώς αυτό διεγείρει συγκεκριμένους κυτταρικούς μηχανισμούς, ώστε το σώμα να αρχίσει να παράγει μόνο του αντισώματα. Τα mAbs δεν είναι μέσο αποτροπής της μόλυνσης, όπως τα εμβόλια, αλλά μία θεραπευτική λύση, κυρίως σε περιπτώσεις ατόμων, που για λόγους υγείας δεν μπορούν να εμβολιαστούν ή το ανοσοποιητικό τους δεν ανταποκρίνεται καλά στα εμβόλια. Τα μονοκλωνικά αντισώματα επομένως ήρθαν για να μείνουν και να γράψουν ακόμα ένα κεφάλαιο στο πολύκροτο βιβλίο της νόσου Covid-19. Παρά τη χρησιμότητά τους στη κλινική θεραπεία, είναι απαραίτητο να αποσαφηνιστεί ωστόσο, πως δεν μπορούν σε καμία περίπτωση να υποκαταστήσουν την ανάγκη για έγκαιρο εμβολιασμό του γενικού πληθυσμού.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L, (2012), Biochemistry, 7^th Edition, Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης
• Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA, (2013), KUBY| Ανοσολογία, 2^η Ελληνική Έκδοση, Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης
• Liprman NS et al., (2005), Monoclonal Versus Polyclonal Antibodies: Distinguishing Characteristics, Applications, and Information Resources. ILAR Journal, 46(3): 258-68. Διαθέσιμο εδώ
• Larisa JG, (2015), Monoclonal Antibodies. Dermatol Clin, 33: 777-86. Διαθέσιμο εδώ
• Marovich M, Mascola JR, Cohen MS, (2020), Monoclonal Antibodies for Prevention and Treatment of COVID-19. JAMA, 324(2): 131-2. Διαθέσιμο εδώ
• Treatments for COVID-19, covid19.ncdhhs.gov. Διαθέσιμο εδώ
• Μονοκλωνικά αντισώματα | Για ποιους ασθενείς με κορωνοϊό ενδείκνυνται, cna.gr. Διαθέσιμο εδώ
• Rhoades RA, Pflanzer RG, (2002). Human Physiology, 5^th Edition, Thomson Learning
• P. FUNFROCK, Polyclonal vs. monoclonal: how to choose the best antibodies for your project?, proteogenix.science. Διαθέσιμο εδώ
• Singh S et al., (2018), Monoclonal Antibodies: A Review. Current Clinical Pharmacology, 13(2): 85-99. Διαθέσιμο εδώ