Της Μαριθένιας Μιχαλοπούλου,
Ο αέναος αυτός κύκλος, η διαδοχή της χαράς από τη λύπη και της λύπης από τη χαρά, είναι η ζωή. Για τους περισσότερους ανθρώπους, τουλάχιστον. Το ένα στα εκατό άτομα, όμως, το βιώνει στον υπερθετικό βαθμό. Εβδομάδα πρώτη: ενθουσιασμός, ζωντάνια, ζωή. Εβδομάδα δεύτερη: απάθεια, αδιαφορία, παραίτηση. Ο χρόνος κυλά, οι μήνες και τα χρόνια περνούν. Γίνεται λόγος για το «τέρας» που ακούει στο όνομα «Διπολική Διαταραχή».
Η ασθένεια της μανίας και της κατάθλιψης, όπως από πολλούς χαρακτηρίζεται, δεν είναι ίδια για όλους. Η συμπτωματολογία ποικίλει, οι άνθρωποι διαφέρουν και ένα εύλογο ποσοστό δεν χωρά στα καλούπια των κατηγοριοποιήσεων∙ ωστόσο, αυτά υπάρχουν. Όταν το άτομο δεν μπορεί να ενταχθεί σε κάποιον από τους τύπους, αναφέρεται ότι πάσχει από «άλλες συγκεκριμένες και μη καθορισμένες διπολικές και σχετικές διαταραχές». Η κλασσική διάκριση, λοιπόν, γίνεται σε διπολική διαταραχή Ι, διπολική διαταραχή ΙΙ και κυκλοθυμική διαταραχή. Η πρώτη χαρακτηρίζεται από μανιακά επεισόδια διάρκειας το λιγότερο επτά ημερών, ακολουθούμενα επί το πλείστων από καταθλιπτικές κρίσεις δύο εβδομάδων. Η ιατρική περίθαλψη κρίνεται αναγκαία σε ορισμένες περιπτώσεις, αναλόγως της σοβαρότητας των συμπτωμάτων. Ακόμη, τα καταθλιπτικά επεισόδια δύναται να συνδυαστούν και με μανιακά «διαλείμματα», εμφάνιση δηλαδή μεικτών συμπτωμάτων. Ο δεύτερος τύπος διαταραχής, η διπολική διαταραχή ΙΙ, ακολουθεί ένα παρόμοιο μοτίβο, με τις εκδηλώσεις χαράς, όμως, να μην αναπτύσσονται στο πλήρες φάσμα τους και να χαρακτηρίζονται υπομανιακά επεισόδια. Τέλος, η κυκλοθυμική διαταραχή ορίζεται από διακριτές περιόδους υπομανιακών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων, με διάρκεια από ένα έως δύο έτη, τα οποία ωστόσο δεν είναι αρκετά σφοδρά για να σταθούν ως διπολική διαταραχή ΙΙ.
Η εμφάνιση των νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων που ταλανίζουν τα άτομα με διπολική διαταραχή σχετίζεται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και χαμηλή ενεργειακή κατάσταση, γεγονός το οποίο συνεπάγεται την ανάδυση νέων προβλημάτων. Εκ των προαναφερθέντων, στην ευπάθεια των κυττάρων συμβάλλουν το οξειδωτικό στρες, το στρες ενδοπλασματικού δικτύου, η μειωμένη αυτοφαγία και οι μεταβολές στη γλουταμεργική νευροδιαβίβαση. Αναλυτικότερα, δεδομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, τα άτομα με διπολική διαταραχή, σε κυτταρικό επίπεδο, παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και μετάβαση σε γλυκόλυση και βιοσύνθεση γαλακτικού, με το ενδοκυτταρικό pH να υφίσταται ταυτόχρονη μείωση. Η μειωμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση προκαλεί, επίσης, συσσώρευση ενεργών μορφών οξυγόνου και ασβεστίου στα μιτοχόνδρια. Την ίδια στιγμή, ενεργοποιούνται οι μηχανισμοί κυτταρικής απόκρισης στο στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο, με την συσσώρευση μη ξεδιπλωμένων πρωτεϊνών να εγείρει έναν καταρράκτη σηματοδοτικών μορίων. Η ξεδιπλωμένη πρωτεΐνη UPR, αρχικά, και οι πρωτεΐνες PERK, το ένζυμο IRE1 και ο μεταγραφικός παράγοντας ATF6 μετά, στοχεύουν στην αποκατάσταση της ομοιόστασης των κυττάρων ή το θάνατό τους.
Το γλουταμικό και το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι οι κύριοι διεγερτικοί και ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο, αντίστοιχα. Πιο άφθονοι νευρώνες στον φλοιό καθίστανται τα διεγερτικά πυραμιδικά κύτταρα, ενώ τα ανασταλτικά εσωτερικά νευρώνια αντιπροσωπεύουν μόνο το 20% των συνολικών νευρώνων. Σε ανασταλτικούς νευρώνες, μάλιστα, η GABA-εργική μετάδοση επιβάλλει υψηλό ενεργειακό κόστος, με τα αυξημένα επίπεδα γλουταμινικού στον εγκέφαλο των ασθενών να συνεπάγονται ακόμη υψηλότερη ενεργειακή ζήτηση στους νευρώνες. Επιπροσθέτως, μια χρόνια συσσώρευση γλουταμικού στη συναπτική σχισμή προκαλεί διεγερτική τοξικότητα και νευρωνικό θάνατο, λόγω υπερβολικής διέγερσης των μετασυναπτικών υποδοχέων του. Η διατήρηση των επιπέδων υπό του τοξικού κατωφλίου επιτυγχάνεται από ένα μεταβολικό κύκλο γλουταμικού-γλουταμίνης, μεταξύ νευρώνων και αστροκυττάρων. Συγκεκριμένα, τα νευρωνικά ερεθίσματα ενεργοποιούν την απελευθέρωση του γλουταμικού στη συναπτική σχισμή, δημιουργώντας μετασυναπτικά ρεύματα. Το γλουταμικό, στη συνέχεια, παραλαμβάνεται από αστροκύτταρα και μετατρέπεται σε μη τοξική γλουταμίνη, η οποία μεταφέρεται πίσω, από τους νευρώνες, και μετατρέπεται πάλι σε γλουταμικό. Είναι, λοιπόν, προβλέψιμο ότι οι αλλαγές στην ικανότητα των αστροκυττάρων να μεταφέρουν γλουταμικό και να συνθέτουν γλουταμίνη θα επηρεάσουν τόσο τη νευροδιαβίβαση, όσο και την νευρωνική επιβίωση στον εγκέφαλο.
Παράλληλα, η γενετική προδιάθεση διαδραματίζει εξίσου σημαντικό ρόλο στην εκδήλωση της διπολικής διαταραχής. Μεταλλαγές σε διαύλους ασβεστίου τύπου L σχετίζονται με προβλήματα στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση ασβεστίου και κύτταρα όπως μονοαμινεργικοί νευρώνες, εν προκειμένω, επιβαρύνονται περισσότερο από την έκθεση σε οξειδωτικό στρες. Η τροποποιημένη διέγερση αυτών των νευρώνων προκαλεί αλλοιωμένη δραστηριότητα των μονοαμινών, με απόρροια τον χαρακτηριστικό φαινότυπο μανίας και κατάθλιψης. Επιπλέον, ο παρακοιλιακός πυρήνας θαλάμου (PVT), που ενυδατώνεται έντονα από τους σεροτονινεργικούς νευρώνες, ρυθμίζει τις περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με το συναίσθημα, όπως η αμυγδαλή (Amy), οι επικληνείς πυρήνες (NAc) και ο μεσαίος προμετωπιαίος φλοιός (mPFC). Αυτές οι δυσλειτουργίες μπορεί να προκαλέσουν αλλοιωμένη ισορροπία μεταξύ των ανωτέρω περιοχών και εκείνων που σχετίζονται με τη γνώση, όπως ο ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός (DLPFC). Οι αντιπολικές θεραπείες ασκούν την επίδρασή τους σε διαφορετικά επίπεδα της προαναφερθείσας πορείας.
Η πλειονότητα των πασχόντων ανταποκρίνεται στην ίδια ουσία, το λίθιο, εγείροντας απορίες σχετικά με τη δράση της για τη βελτίωση των συμπτωμάτων της διπολικής διαταραχής. Ιδιάζουσας σημασίας, λοιπόν, στην αντιμετώπιση της διπολικής διαταραχής θεωρείται η αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών του. Ένα από τα πρώτα κυτταρικά μονοπάτια, στα οποία αναγνωρίστηκε η συμμετοχή του είναι το WNT/GSK3β/β-κατενίνη. Το λίθιο, ένας φυσικός αναστολέας του GSK3, έχει άμεσο αντίκτυπο στη διεργασία, όντας ανταγωνιστής ιόντων μαγνησίου, και έμμεσο, καθώς επηρεάζει τη φωσφορυλίωση και την αυτόματη ρύθμιση της σερίνης. Η αναστολή GSK3, πιο αναλυτικά, έχει ως αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα φωσφορυλίωσης και αποδόμησης της β-κατενίνης στο πρωτεάσωμα. Η συσσώρευση της ουσίας στο κυτταρόπλασμα, επομένως, και η αλληλεπίδρασή της με καντερίνες είναι φυσική συνέχεια. Ακόμη, η β-κατενίνη μετατοπίζεται στον πυρήνα, όπου και ενεργεί ως ενεργοποιητής της μεταγραφής γονιδίων, εξαρτώμενων από TCF / LEF. Τα μόρια αυτά αποτελούν τη βάση της οδού σηματοδότησης WNT, η οποία σχετίζεται άρρηκτα με διάφορες λειτουργίες μνήμης και τη ρύθμιση της νευρογένεσης. Γενικότερα, η αναστολή του GSK3 ή η υπερέκφραση της β-κατενίνης προάγει τον θεμιτό αντικαταθλιπτικό φαινότυπο, που αποζητούν οι ασθενείς.
Παράλληλα, τα αποτελέσματα χρήσης αμφεταμίνης, η οποία εγείρει υπερκινητικότητα στα άτομα, αναστέλλονται από το λίθιο. Ο μηχανισμός βασίζεται στην αναστολή της αποφωσφορυλίωσης και απενεργοποίησης της ΑΚΤ, ως απόκριση στην ενεργοποίηση του υποδοχέα D2. Σε αυτό το σημείο, πρέπει να διευκρινιστεί πως απαίτηση για υπερκινητικότητα είναι η δράση της β-αρρεστίνης, η οποία σχηματίζει ένα σύμπλοκο με την ΡΡ2Α και προάγουν την απενεργοποίηση της ΑΚΤ. Η επιθυμητή αναστολή πραγματοποιείται με την επίδραση του λιθίου σε ένα θεμελιώδη ρυθμιστικό μόριο της παραπάνω σηματοδοτικής οδού, το GSK3. Το λίθιο διαταράσσει το σύμπλοκο β-αρρεστίνης/ΑΚ /ΡΡ2Α και η υπερέκφραση του GSK3β να αποκαθιστά την χαμένη ισορροπία. Η αποσταθεροποίηση του εν λόγω συμπλόκου από λίθιο λειτουργεί ενισχυτικά στα άμεσα ανασταλτικών αποτελέσματά του στο GSK3.
Στον λαβύρινθο του μυαλού τους τα άτομα χάνονται και καθίσταται αδύνατη η διαφυγή. Ή έτσι φαντάζει στην αρχή. Η φαρμακευτική αγωγή και η συνεχής ιατρική παρακολούθηση είναι, όμως, ο μίτος της Αριάδνης. Είναι η σωτηρία τους, η έξοδος, η λύτρωσή τους. Εν έτει 2021, δεν χωράνε στον κόσμο θυσίες νέων – χρειάζεται μονάχα θάρρος να αντιμετωπίσει ο καθένας τον Μινώταυρό του. Ο λαβύρινθος μπορεί να είναι δαιδαλώδης, αλλά το νήμα κρατά γερά.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Haggarty, S. J., Karmacharya, R., & Perlis, R. H. (2020). Advances toward precision medicine for bipolar disorder: mechanisms & molecules. Molecular Psychiatry, 26(1), 168–185. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0831-4
- Kato, T. (2019). Current understanding of bipolar disorder: Toward integration of biological basis and treatment strategies. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 73(9), 526–540. https://doi.org/10.1111/pcn.12852
- Kim, Y., Santos, R., Gage, F. H., & Marchetto, M. C. (2017). Molecular Mechanisms of Bipolar Disorder: Progress Made and Future Challenges. Frontiers in Cellular Neuroscience, 11. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00030
- NIMH» Bipolar Disorder. (2021, May 12). Retrieved May 12, 2021, from Nih.gov website: https://www.nimh.nih.gov/health/topics/bipolar-disorder/
- Tobe, B. T. D., Crain, A. M., Winquist, A. M., Calabrese, B., Makihara, H., Zhao, W., … Hunsberger, J. (2017). Probing the lithium-response pathway in hiPSCs implicates the phosphoregulatory set-point for a cytoskeletal modulator in bipolar pathogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(22), E4462–E4471. https://doi.org/10.1073/pnas.1700111114
